Mst1抑制心肌细胞自噬在OSM逆转心肌梗死后心力衰竭中的机制研究

One-year mortality of patients who develop heart failure after myocardial infarction (MI) is 45.5%.There is no effective treatment for heart failure caused by MI. Thus, new treatment should be developed. Mammalian Ste20-like kinase 1 (Mst1) impairs heart function after MI by inhibition of autophagy.Our previous study demonstrated that Oncostatin M (OSM) reduced Mst1 phosphorylation, enhanced cardiomyocyte autophagy and improved cardiac function after MI. OSM receptor Oβ knockout abolished the effects of OSM on Mst1. These results indicated that OSM/Oβ/Mst1 signaling may protect against heart failure after MI. However, whether OSM reverses heart failure after MI? Whether OSM inhibits postinfarction heart failure through inhibiting Mst1 phosphorylation and up-regulating autophagy are not well understood. OSM, Mst1 transgenic mice and knockout mice will be used to construct animal models of myocardial infarction in the present project. The roles of OSM/Oβ/Mst1 signaling in postinfarction heart failure will be investigated. The present project will further help develop the new treatment strategy to reduce the mortality of postinfarction heart failure.

心肌梗死后心力衰竭患者1年死亡率高达45.5%，尚无有效治疗手段，急需新的方法降低心肌梗死后心力衰竭发生率。最新研究表明，哺乳动物STE20样激酶1（Mst1）抑制心肌细胞自噬，加速心肌梗死后心力衰竭发生。我们前期研究提示，抑瘤素M（OSM）降低Mst1磷酸化，逆转心肌细胞自噬，改善心肌梗死后心脏功能。进一步研究提示，OSM受体Oβ基因敲除后，OSM对于Mst1的调控作用消失。提示OSM/Oβ/Mst1信号通路可能在心肌梗死后心力衰竭中发挥重要作用。然而，OSM预处理能否逆转心肌梗死后心力衰竭？OSM是否通过抑制Mst1，上调心肌细胞自噬发挥保护作用？目前尚不清楚。本研究拟采用OSM、Mst1转基因鼠及基因敲除小鼠，构建心肌梗死模型，揭示OSM/Oβ/Mst1信号通路在心肌梗死后心力衰竭中的作用及分子机制，为降低心肌梗死患者的心源性死亡率提供新的思路。

缺血性心脏疾病依然是世界范围内引起死亡的最主要疾病，并且呈现逐年快速增长的趋势。心脏功能衰竭是急性心肌梗死后最常见、也是最为人知的并发症，心脏功能衰竭常常伴随着严重的左心室重塑，最终表现为心室腔扩张和心脏功能障碍，但是目前仍然没有十分有效的治疗方法。自噬作为一种高度保守的生理过程，在机体病理生理过程中发挥十分重要的作用。Mst1（哺乳动物STE20样激酶1）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在心脏中，持续激活的Mst1会导致扩张型心肌病，然而，抑制内源性的Mst1活性可以保护心脏功能。抑瘤素M（OSM）是一种具有多种生理学功能的促炎症因子，属于白介素-6家族的一员。我们的前期研究显示，在糖尿病的条件下，OSM可以通过其Oβ受体，调控凋亡、胰岛素敏感性以及线粒体合成等改善心脏缺血再灌注损伤。但是，OSM是否可以改善心肌梗死后心脏功能，其具体机制为何，到目前仍不清楚。本课题主要发现如下：①在心肌梗死条件下，OSM处理可以显著改善小鼠心肌梗死后心脏功能、延缓左心室重构。②OSM处理可以显著促进原代心肌细胞缺氧后自噬水平，同时抑制p62/蛋白聚集体的聚集，此外，OSM可以显著抑制Mst1的磷酸化水平。③Oβ受体敲除之后，OSM改善小鼠心肌梗死后心脏功能的作用消失，提示OSM通过其Oβ受体发挥心脏保护作用。④OSM通过其Oβ受体促进缺氧后心肌细胞自噬流的水平。⑤Mst1敲除之后，OSM不能进一步改善心脏功能、延缓心脏重构，不能进一步促进心肌自噬流。⑥OSM显著改善Mst1转基因小鼠心肌梗死后心脏功能，促进Mst1基因过表达心肌细胞缺氧后自噬流的水平。本课题揭示了OSM通过OSM/ Oβ/Mst1信号通路上调心肌自噬水平，改善心肌梗死后心脏功能，延缓心脏重构。因此，OSM/ Oβ/Mst1信号通路可能作为治疗心肌梗死后心力衰竭的有效作用靶点。