一种西沙柳珊瑚及其共附生微生物中次级代谢产物的生物活性与协同作用

热带海洋珊瑚礁无脊椎动物是依靠次级代谢产物的化学防御策略生存的典型代表。具有化学防御活性的次级代谢产物往往通过协同作用来发挥化学防御功能。特别地，具有化学防御活性的化合物往往也显示抗肿瘤等药理活性。受此启发，本项目以柳珊瑚及其共附生微生物中的化学防御化合物研究为切入点，从一种西沙药用柳珊瑚及其共附生微生物中筛选、发现既具有化学防御活性又具有抗肿瘤活性的化合物；选择不同结构类型的抗肿瘤活性化合物及其同系物，运用等效应法设计并组合化合物，评价各组化合物的抗肿瘤作用，分析化合物之间的协同效应，从而阐明抗肿瘤活性化合物的协同作用，为寻找抗肿瘤协同作用化合物提供依据。在海洋化学防御化合物研究的基础上寻找具有协同作用的药理活性化合物，为海洋天然产物及药物先导化合物的筛选和发现探索了新的研究思路和方法。

本项目在海洋低等无脊椎动物化学防御策略启示下，以柳珊瑚及其共附生微生物中的化学防御化合物研究为切入点，从中国南海西沙群岛珊瑚礁药用柳珊瑚及其共附生微生物中筛选、发现既具有化学防御活性又具有抗肿瘤等药理活性的化合物，进而评价化合物之间的协同作用。对柳珊瑚(13种)和柳珊瑚共附生微生物(真菌10株)，采用生物活性追踪的方法，运用柱层析、制备HPLC等色谱技术，分离纯化化合物，运用现代波谱技术，确定了200余个化合物的结构，包括甾体、生物碱、倍半萜、二萜、蒽醌、异香豆素、肽类等结构类型，其中70个为新化合物。采用多种生物学评价模型，对化合物进行了生物活性评价，发现80个化合物显示抗肿瘤(细胞毒性)、抗菌、抗病毒、抗藤壶幼虫附着、卤虫致死、鱼毒性等活性，其中具有强抗肿瘤活性化合物1个，强抗菌活性化合物2个，强抗病毒活性化合物3个，具有进一步研究的价值。对部分化合物进行了结构修饰，获得系列衍生物，进行构效关系分析，确定了部分化合物的活性结构特征，为进一步药物先导化合物的结构优化提供了基础资料。对部分化合物的生物来源和生物合成途径进行了初步探讨，特别是部分化合物同时具有抗污损、鱼毒性等化学生态活性和抗肿瘤、抗菌、抗病毒等药理活性，为基于海洋化学防御作用的药理活性化合物的发现提供了启示。选择不同来源、不同结构类型及不同结构的化合物，运用等效应法设计并组合化合物，评价并分析化合物之间的相互作用。初步发现了异香豆素类与联苯醚类化合物、异香豆素类与甾体类化合物对金黄色葡萄球菌S. aureus抑制活性的协同作用，细胞松弛素类化合物对肿瘤细胞A549的抗肿瘤协同作用，以及氧化甾体对K562细胞的抗肿瘤协同作用等。在海洋化学防御化合物研究的基础上寻找具有协同作用的药理活性化合物，为海洋天然产物及药物先导化合物的筛选和发现探索了新的研究思路和方法。