多级可控深层次递氧纳米制剂用于肿瘤的光动力免疫协同治疗

Oxygen delivery has an extremely wide range of applications, such as for blood replacement, preservation of isolated organs, and adjuvant treatment of tumors. The nature of perfluorocarbons as an oxygen carrier is superior to hemoglobin-based oxygen delivery vehicles. However, perfluorocarbon cannot be directly applied to the human. The formulations require a large amount of surfactant to disperse the perfluorocarbon droplets, forming a thermodynamically unstable emulsion. The perfluorocarbon emulsion has too much surfactant. The security issues associated with the use. Oxygen delivery for the adjuvant treatment of tumors is mainly used to reverse the immunosuppression caused by the hypoxic state of the tumor microenvironment, which requires the deep oxygen delivery technique to the tumor. In order to solve the key problems of the stability of perfluorocarbon-based oxygen carriers and deep oxygenation of tumors, this study designed a method based on fluorination technology to prepare fluorinated nano-formulations by using fluorine-fluorine interaction, and applied near-infrared Laser irradiation enables deep-stage tumor oxygen delivery and photodynamic therapy by the nanoparticles. Meanwhile photodynamically generated ROS was used to mediate immunogenic death of tumor cells to further activate the body's immune system to synergize treatment of tumors.

氧气的递送技术具有极其广泛的应用，可用于血液替代，离体器官保存以及肿瘤的辅助治疗等。相比较于血红蛋白类氧气递送载体，全氟化碳的性能更为优良。然而全氟化碳不能直接应用于人体，制剂成品需要大量的表面活性剂来分散全氟化碳液滴，形成热力学不稳定的乳剂，这种全氟化碳乳剂存在稳定性和表面活性剂大量使用带来的安全性问题。递氧技术用于肿瘤的辅助治疗主要用于逆转肿瘤微环境的乏氧状态导致的免疫抑制，这就需要肿瘤的深层次递氧技术。为解决全氟化碳类氧载体稳定性以及肿瘤深层次递氧这些关键问题，本研究设计一种基于氟化技术的手段，利用氟氟相互作用制备全氟化碳纳米制剂，并应用近红外光控制氟化载氧纳米粒的深层次肿瘤递氧和光动力治疗，并协同应用光动力产生的ROS介导肿瘤细胞的免疫原性死亡，来进一步激活机体免疫系统来协同治疗肿瘤。

肿瘤的综合治疗需要对肿瘤微环境加深理解，从而针对肿瘤微环境设计出具有明确治疗目的的方案。肿瘤微环境具有乏氧，制剂难以渗透以及易处于免疫抑制状态的特点，围绕这一特点我们希望能够设计出一种载药载体材料，用来组装纳米体系，具有深层次递送氧气药物的功能，并能够激发机理免疫作用的多功能纳米制剂。在这一设想下，我们开展了一系列的工作，包括以下几个方面：.1）利用氟化技术合成组装了氟化纳米粒，并利用其氟氟相互作用制备具有携氧功能的纳米乳剂，用于高效的siRNA递送和肿瘤部位的递送氧气。由于氟化聚合物的作用，这种聚合物能够有效渗透在肿瘤微环境，从而实现对肿瘤的综合治疗；.2）研究了将功能性配体和生物可降解性键结合到生物相容性的低分子量(LMW)聚合物中，获得多功能聚合物载体。其中之一的功能性配体便是氟化技术，通过氟化与其他功能的协同作用，实现聚合物的多功能化；.3）新型给药模式的创新，可项目进一步研究口服给药途径的光动力光热治疗效果，并同时研究了脂质体递送小分子近红外燃料用于透皮制剂的光热治疗作用，这些给药途径和治疗模式的创新为临床综合治疗肿瘤提供新的模式；.4）红细胞膜的递药研究。这一部分通过组装技术的创新研究了红细胞膜的重组装技术，从而实现了疏水性荧光小分子的可控自组装，提高了疏水性药物的给药技术。.5）氟化聚合物用于siRNA的递送，并实现对肿瘤的综合免疫治疗，有效实现了对肿瘤微环境的免疫抑制状态的解除，从而得到了有效的肿瘤治疗，从肿瘤微环境出发设计有针对性的纳米制剂是本项目的重要出发点。.以上工作，每个工作相对独立又有相互联系，都是从肿瘤微环境的角度出发，组装出具有各种功能的纳米制剂，以氟化技术为代表，实现对肿瘤综合治疗的各种尝试，加深了课题组对肿瘤治疗的理解，也希望能对人类最终克服肿瘤做出一点点贡献。