海马CA1→内侧前额皮层突触可塑性受损参与脓毒症相关性脑病的机制研究

Sepsis associated encephalopathy (SAE) is a severe central neurological complication in septic patients. Our preliminary experiment has confirmed that learning and memory decline with concomitant hippocampal CA1-mPFC synaptic plasticity impairment in septic mice, yet the underlying mechanism remains to be elucidated. Based on the findings that 1) the neuronal connectivity between hippocampus and medial prefrontal cortex regulates memory and learning; and 2) parvalbumin (PV) interneurons and its specific neural gamma oscillations promote the synchrony of pyramidal cells and long-term potentiation (LTP) in associated brain regions, which is dependent on presynaptic glutamate release and increase in postsynaptic functional synapses. Since our previous study has shown sepsis induced PV interneuron dysfunction, we thus hypothesize that sepsis may result in abnormities in PV interneurons and gamma oscillations, of which 1) disrupted the synchronization of glutamatergic neuron discharge, leading to decreased release of presynaptic glutamate; 2) reduced postsynaptic functional synapses, contributing to impairment in synaptic plasticity and consequently leading to SAE. By using an animal model of SAE, we will apply molecular biology, behavioral tests, virus tracing, and electrophysiological techniques to reveal the underlying mechanism, providing novel theory and basis for the prophylaxis and treatment of SAE.

脓毒症相关性脑病（SAE）是脓毒症患者严重的中枢神经并发症。我们预实验证实脓毒症小鼠学习记忆降低伴海马CA1→内侧前额皮层（mPFC）突触可塑性受损，但机制有待进一步阐述。鉴于1）海马与mPFC等脑区间神经元相互协同作用参与学习记忆功能；2）由微清蛋白（PV）中间神经元活动特异产生的γ振荡可促进相关脑区间锥体神经元同步化活动及突触连接长时程增强，而后者与突触前谷氨酸释放增多和突触后功能性突触数量增加有关。结合我们前期研究脓毒症可引起PV中间神经元功能异常。推测脓毒症致小鼠PV中间神经元功能紊乱及其γ振荡异常，其通过1）干扰谷氨酸能神经元同步化放电，使突触前谷氨酸释放减少；2）减少突触后功能性突触数量，两者共同损害海马CA1→mPFC突触可塑性，最终导致SAE。本课题拟采用SAE动物模型，运用分子生物学、行为学、病毒示踪及电生理学等技术揭示SAE发生机制，有望为SAE防治提供新的理论依据。

脓毒症相关性脑病（SAE）是脓毒症患者严重的中枢神经系统并发症，主要表现为学习记忆受损、注意力不集中等。SAE严重危害人类的身心健康并增加患者的死亡率，给家庭和社会带来极为沉重的负担。然而，SAE的发病机制至今仍不清楚。.本项目通过盲肠结扎穿孔与LPS注射等方法建立SAE动物模型，探讨其可能的发病机制。主要包括：（1）通过CLP动物模型，探讨海马PV中间神经元gamma振荡在SAE中的作用及机制；（2）通过建立慢性炎症诱导的认知损伤模型，揭示了内侧前额叶皮层PV中间神经元及其神经网络异常在认知功能损伤中的作用及机制；（3）阐明PV中间神经元在介导炎症相关认知功能障碍中发挥双向作用，即早期呈现高表达，后期低表达；（4）探索小胶质细胞是否通过吞噬抑制性突触介导炎症相关认知损伤；（5）建立临床相关的ICU综合征动物模型。.通过以上研究我们得出一些重要结果和关键数据：（1）脓毒症通过介导PV中间神经元D4受体表达降低，从而引起gamma振荡与认知功能异常；（2）揭示炎症介导内侧前额叶皮层PV中间神经元及其神经网络异常在退行性疾病相关的认知功能损伤中的作用；（3）发现在炎症相关的认知功能损伤中，PV中间神经元介导的过度抑制可损害认知功能；（4）证实 C3/C3a 介导小胶质细胞选择性吞噬抑制性突触，从而引起炎症相关认知损伤；（5）成功建立了临床相关的ICU综合征新动物模型，为后续相关机制研究提供试验依据。