海马-腹内侧前额叶皮层通路在阿尔茨海默病中的作用及机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is the most common progressive neurodegenerative disease among the elderly. It is characterized by the significant atrophy of hippocampus including CA1. Recent studies showed that ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) may have significant biochemical and epigenetic changes in AD. Our previous study found the nervous projection from ventral CA1 to vmPFC had obvious paired-pulse ratio (PPR) changes between APPswe/PSEN1dE9 double-transgenic mice and normal mice using optical channel sensitive technology, which demonstrated that there is a significant excitability change in CA1-vmPFC neural pathway in AD transgenic mice. Our study also showed vmPFC received reduced excitability input in AD transgenic mice. Based on the results of our previous work, we will use western blot, immunofluorescence, patch clamp, optical channel sensitive technology, brain regions deactivation technology, Morris water maze to study: 1) the electrophysiological changes of CA1-vmPFC neural pathway in AD; 2) the relationship between CA1-vmPFC pathway and the progress of AD. The study will strengthen the importance of CA1-vmPFC pathway in AD, and provide new strategy for preventing memory impairment in AD patients.

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的一类痴呆疾病，AD特征性变化是海马CA1脑区体积的明显萎缩。最新研究显示，腹内侧前额叶皮层（vmPFC）在阿尔茨海默病（AD）发病早期可出现明显的生化与表观遗传学改变。我们的前期研究揭示，腹侧CA1-vmPFC神经通路在AD转基因小鼠及正常对照小鼠之间有明显的兴奋性差异。同时前期研究也揭示，vmPFC接收的兴奋性输入减少。本课题为前期工作的延伸与深化，拟利用AD小鼠模型及应用western blot、组织免疫荧光化学、膜片钳、光敏感通道技术、脑区失活技术及Morris水迷宫等方法，探索（1）CA1-vmPFC神经通路在AD中的改变；（2）干扰CA1-vmPFC的兴奋性输入是否会影响AD的疾病进程。本课题的开展从全新角度揭示CA1-vmPFC通路在AD发病的地位，且提示CA1-vmPFC可以作为AD的潜在治疗靶点。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的特征性变化是海马CA1脑区体积的明显萎缩。最新研究显示，腹内侧前额叶皮层（vmPFC）在AD发病早期可出现明显的生化与表观遗传学改变。近三年实验室建立了立体定位动物手术平台，以及Axon700B膜片钳电生理记录平台，利用膜片钳记录AD模型小鼠vmPFC区锥体神经元的动作电位（AP），自发兴奋性突触后电流（spontaneous Excitatory Postsynaptic Currents，sEPSCs）及微小兴奋性突触后电流（miniature Excitatory Postsynaptic Currents，mEPSCs），实验结果发现AD转基因小鼠vmPFC脑区的锥体神经元兴奋性明显增加。之后，我们的研究利用神经科学领域最新的光遗传学以及超声脑功能成像，记录到背侧海马CA1到vmPFC的神经投射在早期AD模型小鼠及正常对照小鼠之间无明显的兴奋性差异，但是腹侧海马CA1到vmPFC的神经投射在AD转基因小鼠及正常对照小鼠之间有明显的兴奋性差异，证明腹侧海马CA1可以抑制vmPFC的的兴奋性。有意思的是，此结果与vmPFC区锥体神经元兴奋性增加是矛盾的。vmPFC在AD发病早期，并不是兴奋性降低，反而是兴奋性增高，这与AD作为神经退行性疾病的发展方向是相反的，这提示vmPFC的兴奋性变化不依赖于海马-PFC通路，可能是vmPFC独立微环路的变化起到了增加兴奋性的根本作用。这提示，vmPFC可能在AD发病早期起到保护作用，有延缓疾病进展的潜能。.基金资助项目负责人发表文章， 阿尔茨海默病及相关认知障碍基因检测的临床策略. 重庆医科大学学报. 2021;46(07):804-808.为AD的诊断策略提供了中国思路。三篇第一作者SCI文章正在投稿中。基金资助项目负责人在2019年美国洛杉矶举办的国际阿尔茨海默病年会中进行了研究成果展示，P3-130: GENETIC FEATURES OF MAPT , GRN , C9ORF72 CHCHD2 , CHCHD10 AND SIGMAR1 GENE MUTATIONS IN CHINESE PATIENTS WITH FRONTOTEMPORAL DEMENTIA，引起了国内外一些学者的关注。