利奈唑胺联合用药抑制多药耐药革兰阳性菌细菌耐药的PK/PD研究

近年来多药耐药的革兰阳性菌-如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素的肠球菌（VRE）的临床分离率和耐药率呈逐年上升趋势，引起感染的死亡率和住院费用均大幅增加，为抗感染治疗带来了巨大的挑战,利奈唑胺成为治疗多药耐药革兰阳性菌感染的最后防线,但目前国内已分离到对利奈唑胺耐药的肠球菌。因此如何联合现有抗菌药物减少细菌耐药的发生、延长利奈唑胺的使用寿命具有重要的意义。本研究在前期耐药突变选择窗（MSW）理论研究的基础上，通体外PK/PD模型研究、动物感染模型研究探寻利奈唑胺联合用药的PK/PD参数与缩小耐药突变选择窗、抑制耐药突变体选择的相关性，为临床提供最佳利奈唑胺联合用药方案和最佳给药策略，为将MSW理论为基础的PK/PD 研究应用于指导临床合理用药、解决目前严重的革兰阳性菌耐药、延长利奈唑胺的使用寿命提供科学依据。

本研究通过从体外联合药敏、体外联合杀菌曲线和体外药效学研究系统的研究了联合用药治疗多药耐药革兰阳性菌MRSA和VRE的药效学，为临床探寻新的联合用药方案、减少细菌耐药提供了实验基础。测定了利奈唑胺联合用药方案对多药耐药革兰阳性菌MRSA和VRE临床分离菌株的体外FIC和杀菌曲线,初步筛选出具有协同或相加效应的联合用药方案；目前同期的国内外对MRSA和VRE的联合用药大部分集中在体外联合药敏和体外杀菌曲线研究，而本研究应用体外药效学模型首次比较了利奈唑胺和磷霉素单用和联合应用对MRSA和VRE的药效学（包括细菌学疗效和抑制细菌耐药），其优点是药物对细菌的抗菌活性更能反映药物在人体内的药代动力学过程和模拟不同药物浓度的体外药效学过程。.研究结果显示利奈唑胺与磷霉素联用对MRSA临床分离菌株的抗菌活性以协同或部分协同作用为主；利奈唑胺与磷霉素联用对VRE临床分离菌株的抗菌活性以协同或部分协同作用为主；本研究应用计算机模拟药效学模型系统 (PASS-400)构建模拟了利奈唑胺和磷霉素单药和联合用药的体内药代动力学过程，从细菌学疗效和PK/PD参数评价了单药和联合用药对MRSA和VRE和药效学和抑制细菌耐药的发生。结果显示对MRSA, 给药后96h, 对MRSA15666，联合用药组的细菌数量减少超过利奈唑胺单药组但差异没有统计学意义，但联合用药组较利奈唑胺单药组显著降低了PK/PD参数AUBC；对MRSA151782, 联合用药组的细菌数量减少与利奈唑胺单药组相比有显著性差异,联合用药组较利奈唑胺单药组降低了PK/PD参数AUBC，但差异没有统计学意义。联合用药能抑制磷霉素耐药菌株的发生，给药过程中单药和联合用药均为筛选到利奈唑胺耐药菌株。对两株VRE临床分离菌株，给药后96h联合用药组的细菌数量减少超过利奈唑胺单药组，且联合用药组的细菌数量在60-96h内一直维持在细菌最低检测限,联合用药组较利奈唑胺单药组显著降低了PK/PD参数AUBC。.本研究提示利奈唑胺和磷霉素联合用药治疗MRSA和VRE感染，能提高利奈唑胺和抗菌活性，特别是对VRE感染较单药组能显著提高细菌学疗效并能清除细菌，同时抑制细菌耐药的发生。提示利奈唑胺联合磷霉素可能作为临床治疗多药耐药革兰阳性菌感染的治疗方案。本研究结果曾在2014年中国药学会年会获优秀论文二等奖。