抗疟活性β-间二羟基苯甲酸大环内酯的结构修饰与构效关系

疟原虫耐药性的不断增强致使疟疾新的爆发和扩散已严重阻碍着全球抗疟工作的进程，现有抗疟药已越来越不能满足人类目前和不久将来的抗疟需要。新型抗疟药物的研发是当前世界抗疟工作的热点，也是难点。近期申请者在研究一株绿僵菌活性代谢产物时发现了一类结构独特的β-间二羟基苯甲酸类大环内酯（RALs），活性筛选表明其中的麦他菌素D对人恶性疟原虫的抑制活性与目前临床最常用抗疟药氯喹和青蒿素相当，有望成为可与青蒿素媲美的新一代抗疟药物或药物先导化合物，然而麦他菌素D的得率却极低。本项目一方面拟通过半合成方法尝试将高得率RALs转化为麦他菌素D；另一方面对高得率RALs进行多路径的结构修饰，测定结构修饰物的抗疟活性，阐明RALs结构与抗疟活性之间的构效关系，获得抗疟活性更高的RALs衍生物。本项目不仅能直接推进麦他菌素D的应用研究，而且能为新一代大环内酯类抗疟药物的研发奠定基础。

项目主持人曾发现部分Aigialomycins类β-间二羟基苯甲酸大环内酯衍生物（RALs）具有显著的体外抗疟原虫活性。在本项目的资助下，通过优化发酵条件、系统分离制备和针对性的结构修饰得到了一系列的RALs衍生物，然后对它们的体外抗疟原虫活性进行了筛选，并对其中体外抗疟活性较强的8个化合物进行了动物体内抗疟活性评价，但未获得理想的体内抗疟活性化合物。然而值得令人振奋的是，在项目执行过程中，我们获得了种类丰富的RALs，并对它们的生物活性进行了杀线虫、杀螺、抗真菌和抗血吸虫活性等多方面的研究和探索，发现：1）该菌株能产生各种结构类型的RALs，可作为研究RALs生物合成机制的菌株。2）首次发现多个monocillin类RALs对有害螺类（福寿螺和钉螺）具有显著致死活性，但其应用前景有待进一步评价。3）发现多个RALs 具有确切的体外和体内抗血吸虫活性，尤其在抗血吸虫早期童虫方面更具良好结果，与现今临床用药吡喹酮相比具有明显的特色和优势，且RALs在抗血吸虫方面的生物活性为首次发现，项目具有明显的学术价值和应用前景。4）发现其中多个RALs具有很好的抗真菌活性，其中hypothemycin在荔枝活体实验中仍然显示了显著抗荔枝霜疫霉活性，鉴于初步判断其体内毒性不明显，经过安全性评价和工艺等方面的优化后，有望开发成为新型天然果蔬保鲜剂。