拮抗腺苷A2A受体改善帕金森认知功能障碍的机制研究

There is a high incidence of cognitive impairment in Parkinson’s disease (PD) ,which severely impacts the quality of life for PD patients.The cognitive impairment represent a major unmet medical need in PD. Studies suggest that PD with cognitive impairment(PD-CI)is a consequence of alterations in the frontal-striatum circuit after dopamine decrease. A growing body evidence now suggests that brain A2AR activity may contribute to impairments of cognitive processes. While the activation of A2AR increased significantly in PD. Here, we propose that the A2AR represent a novel and promising target specifically for reversing cognitive impairment in PD. First, we will evaluate the effect of A2AR on PD-CI in mouse model by pharmacological and genetic inactivation tools. Then, by optogenetics method , we will try to demonstrate that A2AR modulates the process of cognition in PD-CI through shifting the A2AR –D2R interaction type from heteromers to an increased monomeric counteract. Last, we will evaluate the effect of A2AR antagonist in PD-CI patients. We hope we can find a new therapy target for PD-CI by our study.

帕金森认知障碍(PD-CI)严重影响患者生存质量，目前尚缺少有效的治疗措施。文献和我们的研究都证实，拮抗A2A受体（A2AR）可改善多种生理及病理条件下的认知损害，是一个有潜力的治疗PD-CI新靶点。已明确在皮质纹状体系统A2AR通过与多巴胺D2受体（D2R）形成二聚体形式存在，并相互抑制。而在PD条件下，A2AR表达及功能增强。我们推测在PD条件下，多巴胺减少，A2AR与皮质-纹状体系统D2R的作用方式由二聚转为单体，并致下游PKA通路过度激活，进而导致认知损害。本研究拟在小鼠PD-CI模型中，通过药理学方法及基因敲除手段证实拮抗A2AR对PD-CI的改善作用及主要作用脑区；进一步利用光遗传学手段明确PD-CI损害与A2AR-D2R的相互作用方式转变有关；最后,在PD患者中，用含A2AR拮抗剂成分的茶叶对拮抗A2AR延缓PD-CI进程的作用进行验证，为PD-CI的新型治疗提供实验依据。

帕金森认知障碍(PD-CI)严重影响患者生存质量，目前尚缺少有效的治疗措施。文献和我们前期研究都证实，拮抗A2A受体(A2AR)可改善多种生理及病理条件下的认知损害。因此，拮抗腺苷A2A受体(A2AR)可能是一个有潜力的治疗PD-CI新靶点。在皮质纹状体系统A2AR通过与多巴胺D2受体(D2R)形成二聚体形式存在，并相互抑制。而在PD条件下，A2AR表达及功能增强。我们推测在PD条件下由于多巴胺减少，D2R活性下降，A2AR与皮质-纹状体系统D2R的作用方式由二聚转为单体，并致下游PKA通路过度激活，进而导致认知损害。本研究在小鼠PD模型中，证实PD早期尚无明显运动障碍时即可出现认知功能障碍，药理学方法拮抗及选择性敲除纹状体区域A2A R可逆转。此后，通过PD动物模型证实纹状体区域A2AR下游PKA信号通路存在过度激活现象，细胞实验则进一步证实，A2AR和D2R的二聚构象发生改变是导致下游PKA信号通路过渡活化的基础，拮抗A2A受体可通过抑制PKA过渡活化达到改善认知功能的作用。此外，在临床研究中，观察到长期饮茶习惯可能具有延缓PD-CI作用的趋势，该部分结果仍需扩大临床样本加以证实。本研究探讨了在PD早期A2AR在PD-CI中的可能作用，初步证明通过拮抗A2A受体可能防治PD患者早期认知功能障碍，为今后临床PD-CI治疗提供新的靶点。