microRNA-146a在糖尿病小鼠血管内皮损伤中的机制研究

Vascular complications are the main reasons of death and disable in diabetic patients, its mechanism is still unclear. Our previous study found that miRNA-146a reduced in human aortic endothelial cells of hyperglycemia, and hard to recover after exposed to normal glucose. This is one of the important ways to mediate endothelium dysfunction, and explains the refractory of the diabetes vascular endothelial injury with epigenetics. However, it is still unclear that the mechanism of miRNA-146a reducing in hyperglycemia. According to previous research, Knockout of apoE gene caused decrease in PU.1, the upstream transcription factor of miRNA-146a, thereby reducing miRNA-146a expression. We assume that: the upstream and (or) downstream regulatory mechanism of miRNA-146a changes in hyperglycemia, causes miRNA-146a expression decrease, thereby resulting in endothelium dysfunction. For this purpose, we intend to establish diabetic animal and cell models, explore the upstream and (or) downstream regulatory mechanism of miRNA-146a, to clarify the reason of miRNA-146a reducing in hyperglycemia, hereby to provide early interventions of the diabetic vascular complications.

血管并发症是糖尿病患者致死致残的最主要原因，其机制仍未完全明确，如何对其进行有效的早期防治是长期以来的医疗难题。我们的前期研究发现，主动脉内皮细胞中的miR-146a在高血糖状态下表达减少，且难以在恢复到正糖环境后得到改善，是介导内皮细胞炎症的重要途径之一，从表观遗传学角度解释了血管并发症的难治性。然而，高血糖致miR-146a减少的机制尚不明确。既往研究显示，敲除apoE基因可使miR-146a上游转录因子PU.1合成减少，进而减少miR-146a表达。因此我们假设：高血糖状态下，miR-146a上游调控机制和（或）下游释放机制发生变化，miR-146a表达减少，进而介导内皮细胞损伤。为此，本项目拟建立糖尿病动物和细胞模型，从 miR-146a上游调控机制及下游释放机制变化两方面入手，阐明高血糖致miR-146a减少的原因，为探寻糖尿病血管并发症的早期干预途径提供依据。

血管并发症是糖尿病患者致死致残的最主要原因，其机制仍未完全明确，如何对其进行有效的早期防治是长期以来的医疗难题。我们的前期研究发现，主动脉内皮细胞中的miR-146a在高血糖状态下表达减少，且难以在恢复到正糖环境后得到改善，是介导内皮细胞炎症的重要途径之一，从表观遗传学角度解释了血管并发症的难治性。在此基础上，本研究进一步探究血管病发症的发生机制及治疗方式，研究结果如下：1) 证实了高糖导致内皮细胞/主动脉组织中lncRNA MEG3的表达增加，抑制miR-146a的水平，进一步调节miR-146a的靶基因IRAK1、TRAF6的表达水平，终至NF-κB p65及细胞炎症因子的升高，介导了血管内皮损伤；2) 在高脂动物及细胞模型中，检测到内皮细胞炎症水平增加，且与miR-146a及miR-155密切相关，证实了脂代谢异常可通过表观遗传学途径介导内皮细胞损伤；3) 证实秋葵及二甲双胍均可通过调节miR-146a、miR-155及其靶基因IRAK1、TRAF6 、NF-κB p65进而改善脂代谢异常所致内皮细胞炎症，减轻血管内皮损伤。从上述研究结果得出如下结论：1) 表观遗传学改变是糖脂代谢紊乱引起内皮细胞损伤的关键环节之一，lncRNA、microRNA在其中起到重要作用，并有希望成为新的治疗靶点；2) 秋葵及二甲双胍均可通过调节microRNA的表达水平从而改善内皮细胞炎症，为膳食补充剂对疾病的辅助治疗方式进行了一定的探索，该结果具有一定的应用前景和潜在的社会、经济效益。