SMAD4条件基因敲除小鼠先天致聋后SMAD4联合多基因内耳导入实验研究

基本信息
批准号:81000483
项目类别:青年科学基金项目
资助金额:20.00
负责人:侯昭晖
学科分类:
依托单位:中国人民解放军总医院
批准年份:2010
结题年份:2013
起止时间:2011-01-01 - 2013-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:徐金操,徐延军,胡吟燕,吴南,李佳楠,杨冠
关键词:
多基因导入毛细胞再生smad4条件基因敲除耳聋基因治疗听力恢复
结项摘要

噪声爆震后或耳毒性药物应用后导致动物致聋是常用的耳聋基因治疗动物模型。但是这些动物模型并非此类研究的最佳选择。我们首次报道的Smad4条件基因敲除小鼠是由于基因缺陷所造成的先天性感音神经性耳聋,其听功能缺陷表型十分稳定,具有非常确切的内耳形态异常,是进行感音神经性耳聋基因治疗的理想模型。在耳聋基因治疗中,将聋病基因导入聋病个体的内耳是否会改善其听力?导致毛细胞的再生?目前尚未见到任何研究报道。将致聋基因导入聋病个体内耳,可以更好地体现出基因治疗的策略。本项目创新性地通过在先天性感音神经性耳聋模型-SMAD4条件基因敲除小鼠中进行SMAD4联合多基因导入,探索先天的基因缺陷导致成年动物致聋后导入致聋基因入内耳是否可以改善听功能和内耳微环境和听器的形态功能,联合的多基因导入是否可以产生协同效果,筛选促使成年哺乳动物听觉损伤致聋后恢复的有效基因;深入研究在体耳蜗毛细胞损伤后再生的过程和机制。

项目摘要

我们首次报道的Smad4条件基因敲除小鼠是由于基因缺陷所造成的先天性感音神经性耳聋,其听功能缺陷表型十分稳定,具有非常确切的内耳形态异常,是进行感音神经性耳聋基因治疗的理想模型。在耳聋基因治疗中,将聋病基因导入聋病个体的内耳是否会改善其听力、导致毛细胞的再生。目前尚未见到任何研究报道。将致聋基因导入聋病个体内耳,可以更好地体现出基因治疗的策略。本项目创新性地通过在先天性感音神经性耳聋模型-SMAD4条件基因敲除小鼠中进行SMAD4联合多基因导入,探索先天的基因缺陷导致成年动物致聋后导入致聋基因入内耳是否可以改善听功能和内耳微环境和听器的形态功能。本研究发现Smad4条件基因敲除后小鼠内耳毛细胞突触发育异常是致聋原因,是一种听神经病的动物模型。在携带Smad4和Math1基因的慢病毒载体构建完成后,顺利导入模型内耳并成功表达。内耳出现新生毛细胞具有纤毛、表皮板结构,表达毛细胞特异标志物,传入、传出神经纤维与IHC底部形成的突触连接, 但形态不成熟。这些新生细胞不成熟的结构还不足以改善严重的听力表型,它们还需要更精细和复杂的内环境使其分化成熟,以至于能够承担听觉功能的作用。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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