基于抑制内质网应激的新型抗糖尿病药物的合成及构效关系研究

The death of insulin-producing pancreatic β-cells are critical elements in the pathogenesis of diabetes. Increasing evidence indicates that a severe endoplasmic reticulum stress plays an important role in the decline in pancreatic β-cell function and mass, resulting in the decrease of insulin secretion, increase of blood glucose, and diabetes. Thus, the inhibition of the endoplasmic reticulum stress and β-cell apoptosis becomes a new strategy of diabetes treatment. In previous study, compound 13d, was achieved by a β-cell survival-based high throughput screening approach. To solve the low activity in vivo, further studies will be carried out: 1) After the study on the metabolic stability of 13d, we found that the position that is easily to be metabolized. 2) Replace the aide bond with five-membered aromatic rings. 3) Evaluate the in vitro, in vivo potency and metabolic stability of the compounds. 4) Study the effect on ER stress and apoptosis of the compounds. Thus, our study is not only focus on improving the in vivo potency, but also on the research about how the target compounds affect the ER stress. And the result would provide a promising therapeutic approach for patients with diabetes.

糖尿病的发生发展与胰岛β细胞的凋亡密切相关。β细胞内剧烈的内质网应激会引起β细胞凋亡，胰岛素分泌减少，血糖升高。因此，抑制β细胞内质网应激和凋亡是糖尿病治疗的新策略之一。我们通过高通量筛选获得一类β细胞凋亡抑制剂，得到先导化合物13d。体外实验显示，13d可以有效抑制内质网应激和β细胞凋亡，是目前发现效应最强的化合物。但该化合物口服后活性较弱，酰胺键易被水解可能是其口服活性较低的原因。为克服上述缺陷，本课题继续进行深入研究：1）对13d进行代谢稳定性研究，确定其口服活性下降的原因；2）针对易代谢的酰胺键，利用生物电子等排原理引进五元芳香环替换掉酰胺结构，以增加化合物的代谢稳定性；3）评估新化合物的体外活性、代谢稳定性以及口服给药活性；4）考察新化合物对内质网应激的影响以及抑制凋亡的作用机制。这一研究不仅能够克服先导化合物口服活性较弱的缺陷，而且将深入研究其作用机制，为糖尿病治疗提供新思路。

内质网应激引起的β细胞凋亡是引起糖尿病的重要原因之一。因此，抑制β细胞内质网应激和凋亡是糖尿病治疗的新策略之一。我们通过高通量筛选获得一类β细胞凋亡抑制剂，得到先导化合物口服后活性较弱，酰胺键易被水解可能是其口服活性较低的原因。为克服上述缺陷，针对易代谢的酰胺键，利用生物电子等排原理引进五元芳香环替换掉酰胺结构，以增加化合物的代谢稳定性；经过改造得到的化合物显示了良好的体外活性、代谢稳定性以及口服给药活性。这一研究不仅能够克服先导化合物口服活性较弱的缺陷，而且将深入研究其作用机制，为糖尿病治疗提供新思路。