SLIT2/ROBO1调控胰腺导管腺癌肝转移前微环境的形成及发展的机制研究

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is among the most malignant gastrointestinal tumors and more than half of the patients have had distant metastasis when diagnosed with PDAC. Liver is the most common target organ of PDAC distant metastasis， it is reported that the target organ forms pre-metastatic niche (PMN) to favor the PDAC liver metastasis, whose mechanism largely remained unknown. In our previous study, we discovered for the first time that axon guidance ligand SLIT2 was significantly overexpressed in PDAC liver PMN. Moreover, we have found that ROBO1, the classic receptor of SLIT2, promoted cell proliferation in existence of SLIT2 while induced cell apoptosis when SLIT2 was absent, and the clinical data from the Ren Ji cohort also demonstrated similar results. We put forward that PMN provides favorable condition for PDAC cells colonization and survival in liver by SLIT2 secretion. We intended to clarify the dual modulating function of SLIT2/ROBO1 axis and explore the potential molecular mechanism of SLIT2/ROBO1 induced PDAC liver metastasis, and providing a new potential target for the prevention and treatment for PDAC liver metastasis.

胰腺导管腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，一半以上的病人在就诊时已伴有远处转移。肝脏是胰腺癌远处转移最常见的靶器官，研究认为肿瘤转移前靶器官会发生相应的变化以适应肿瘤种植，但其机制仍不清楚。我们的前期研究表明，在胰腺癌肝转移前微环境中，轴突导向因子SLIT2的表达显著升高。而通过体内、体外实验我们发现，在SLIT2高表达的情况下它能通过其特异性受体ROBO1促进肿瘤增殖以及肝转移，但是在SLIT2低表达的情况下ROBO1却会诱导肿瘤细胞凋亡继而抑制肝转移的发生，临床样本分析也进一步证实了ROBO1对胰腺癌的双向调控作用。因此我们推测，肝转移前微环境通过高表达SLIT2，为胰腺癌细胞在肝脏中的种植和存活提供了条件。在此基础上，我们拟进一步研究SLIT2/ROBO1对胰腺导管腺癌细胞双向调控的具体调控方式及相关分子机制，为胰腺癌肝转移的预防和治疗提供新的靶点。

胰腺导管腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，一半以上的病人在就诊时已伴有远处转移。肝脏是胰腺癌远处转移最常见的靶器官，研究认为肿瘤转移前靶器官会发生相应的变化以适应肿瘤种植，但其机制仍不清楚。我们的前期研究表明，在胰腺癌肝转移前微环境中，轴突导向因子SLIT2的表达显著升高。而通过体内、体外实验我们发现，在SLIT2高表达的情况下它能通过其特异性受体ROBO1促进肿瘤增殖以及肝转移，但是在SLIT2低表达的情况下ROBO1却会诱导肿瘤细胞凋亡继而抑制肝转移的发生，临床样本分析也进一步证实了ROBO1对胰腺癌的双向调控作用。通过体内外实验，我们了解到肝转移前微环境通过高表达SLIT2，为胰腺癌细胞在肝脏中的种植和存活提供了条件。在此基础上，我们进一步研究了SLIT2/ROBO1通过p38αMAPK促进胰腺导管腺癌细胞肝转移的具体调控方式及相关分子机制，为胰腺癌肝转移的预防和治疗提供新的靶点。