IFNγ在异基因造血干细胞移植中aGVHD致肺损伤的作用及机理研究

IFNγ作为免疫和炎症反应调节与效应因子，在allo-HSCT后GVHD和肺损伤领域始终受到广泛研究，既往认为IFNγ致aGVHD，近年发现IFNγ对aGVHD影响有双重性和靶器官特异性，对aGVHD肺损伤主要起负性作用，机理不明。本研究基于IFNγ对aGVHD肺损伤保护主要依赖肺细胞和我们发现"在aGVHD过程中肺组织内IFNγ进行性下降"机理不明出发，以小鼠aGVHD肺损伤模型和人肺上皮与内皮细胞株为研究对象，通过对野生型和IFNγ基因缺陷小鼠allo-HSCT后aGVHD和肺损伤发生，aGVHD靶组织内Th1与Th2细胞因子、基因和蛋白表达变化，aGVHD靶组织内免疫活性细胞定量、定性与功能及IFNγ通过Jak/stat信号传导对肺细胞信号传导途径影响的研究。揭示IFNγ对aGVHD影响双重性机理、aGVHD发生发展过程中IFNγ下降原因及机理，为肺aGVHD诊断与防治提供理论基础。

课题按照申请书的研究计划稳步进行，研究计划无重大调整和变动，基本完成课题大体研究项目，部分内容在后续总结完善中，并对已取得的初步结果展开进一步深入研究。本课题完善和构建了稳定的急性移植物抗宿主病（aGVHD）肺损伤模型，建立了IFNγ基因缺陷小鼠allo-HSCT移植后aGVHD肺损伤动物模型，发现野生型小鼠allo-HSCT移植后aGVHD肺损伤动物模型条件基本一致，同时建立了稳定的检测平台：包括组织蛋白提取、液相蛋白芯片检测细胞因子、原代肺组织+淋巴细胞培养等方法，首次从体外和体内实验研究IFNγ致aGVHD肺损伤的分子信号基础，初步发现移植后不同时间点肺脏Th1、Th2、Th17T细胞亚群差异是IFNγ致肺损伤双向调控的基础之一，阐明了aGVHD肺组织内IFNγ下降和T细胞飘移的原因及机理。本研究的科学价值在于揭示了IFNγ在aGVHD发生与发展中双重性的物质基础与机理，为临床异基因造血干细胞后aGVHD肺损伤的诊断与防治提供了理论基础与技术平台。本课题实施过程中，多名不同层次、不同年龄段和不同系列的研究人员参加研究工作，形成一个研究方向一致的合作研究团队，并申报了国家自然科学基金青年基金项目、广东省自然科学基金等多个后续相关研究项目。申请者与美国Duarte市Beckman研究所造血干细胞移植部建立有相关研究的合作关系，在本课题研究期间，2011.01～2012.03选派1名博士生赴美做客座研究，对课题的动物实验部分进行了进一步的完善，对稳定实验平台起到了重要作用。在本课题支持下，总结发表论文31篇，其中SCI收录论文(包括会议摘要)20篇。