新型抗肿瘤环肽YM-216391的生物合成研究

环肽因其广泛的生物学活性一直受到研究者的关注。YM-216391为最近发现的一种良好的抗肿瘤活性的新化合物，是发现的第一个含三个连续噁唑-一个噻唑的环肽分子。为了阐明其环化合成机理，本项目分别根据YM-216391两种可能的生物合成机制，即核糖体形式合成和非核糖体形式合成方式采用多种策略克隆其生物合成基因簇。在确定得到基因簇后，尝试通过分子遗传学和体外酶学方法结合探索其环化机制，并在此基础上探索产生含氨基种类、数目不同的新的环肽分子的可能性。这些新的化合物在医疗、环境检测方面极具潜力。

环肽YM-216391是含多恶唑-噻唑环的大环天然产物，具有良好的抗肿瘤活性。我们通过基因组扫描的方法得到其生物合成基因簇，并通过异源表达的方式证实。随后通过基因敲除的方法研究各个生物合成基因功能。探明ymR3为一个负调节基因，敲除后YM-216391产量大幅提升。YM-216391生物合成中包含多个独特的翻译后修饰过程，推测在其生物合成中，先由核糖体方式合成一个前体肽，经过杂环化过程形成恶唑/噻唑环，随后是异亮氨酸异构化及苯丙氨酸羟化过程，再经过水解及环化后形成大环结构，最后再经过一个杂环化形成苯基恶唑环并最终得到成熟的YM-216391。YM-216391下一步研究将探索其合成中独特的翻译后修饰过程；同时利用核糖体肽特有的前导肽定向合成机制，固定前导肽及识别序列氨基酸组成，改变核心肽段的氨基酸组成，通过组合生物合成产生新的化合物，本项目工作的开展为这些后续研究的开展提供了实施基础。