甲醛或甲酸为羰源的钯催化不对称羰胺化反应合成手性内酰胺

Transition metals-catalyzed carbonylation reactions play a key role in catalytic chemistry, which have been widely applied in industrial preparation of large-scale chemicals. Most of the carbonylation reaction systems use carbon monoxide (CO) as C1 source, especially for the industrial synthesis. However, the requirements of special equipment during using or handing and the potential security problems limit its utilization. Hence, the CO surrogates such as formic acid and formaldehyde attracted wide attention and interest of academia and industry. However, the asymmetric version of catalytic carbonylation reactions is still a challenging topic at present. In this project, formic acid or formaldehyde will be used as CO source in asymmetric intramolecular aminocarbonylation of amino derivatives to synthesis optical lactams. Two aspects will be focused on: 1) Research the relationship between chiral ligands and transition-metal catalyst in these aminocarbonylation systems, with objective to develop new highly efficient enantioselective transition-metal catalyzed aminocarbonylation systems for the synthesis of optical lactams. 2) Study the mechanism of the formic acid or formaldehyde involved aminocarbonylations and reveal the mechanism of enantioselectivity in these asymmetric catalytic reactions. This research project is expected to not only broaden the application of chiral catalyst systems in carbonylation reaction, but also provide useful methods for the construction of the backbone of lactam that is very important in medicinal chemistry and catalysis.

过渡金属催化的羰基化反应是当前催化化学中具有重要研究价值的课题，被广泛应用于大宗化学品的工业化合成。传统上常以CO为羰源，但其储存与利用存在一定的安全隐患，相关羰化反应条件较为苛刻，因此发展甲酸、甲醛等CO替代物的羰化反应研究受到了学术界和工业界的极大关注，但相应的不对称羰基化反应仍然是一个挑战性课题。本项目拟用甲酸或甲醛替代CO应用于不对称氨羰化反应体系，期望构建氨基化合物的分子内氨羰化环化反应策略，一步高效合成手性内酰胺化合物，着力解决以下问题：1）期望发展出新型高效的不对称催化氨羰化反应体系，深入研究高效的过渡金属催化体系和手性配体；2）对甲酸或甲醛参与的分子内氨羰化反应机理和手性配体的立体选择性诱导机制进行研究，基于相关羰化反应凝练提出具有一定规律性的初步理论或经验性的概念。本项目研究不仅有望拓宽手性催化体系在羰化反应中的应用，另一方面也能够为药物合成领域提供内酰胺类骨架的构建方法

基于C1资源利用的羰基插入反应不论对学术还是化工行业而言都是非常重要的研究领域，其中手性羰基化合物的不对称催化合成是最具挑战的课题之一。该项目研究工作瞄准在药物化学领域具有重要研究价值的内酰胺结构骨架，发展了一种不对称催化的原子经济性手性内酰胺合成新方法，该方法以磺酰基保护的苯甲胺衍生物为原料，钯和铜盐为共催化剂，易得的手性氨基酸衍生物为配体，一氧化碳为羰源，氧气为终端氧化剂，反应清洁高效，条件温和，对模型反应得到91%的产率和94%的ee值，该方法不仅对潜手性富电子芳基底物具有良好的普适性，而且还能用于外消旋底物的动力学拆分，一锅同时获得高光学纯度具烷基支链的手性异吲哚啉酮和苯甲胺衍生物，该反应方法的建立扩充了不对称羰基化反应范畴。对反应的理论计算研究帮助建立了手性形成步骤的过渡态模型并提出了合理的反应机理，对相关领域的进一步研究具有重要启发作用和指导意义。此外该研究还发展了叔胺基导向并参与的C(sp2)-H/C(sp3)-H或C(sp2)-H/C(sp3)-N双活化氧化插羰环化新反应，以中等收率成功构建一系列具N,O-缩酮结构四取代碳立体中心的苯并呋喃酮类化合物和吲哚并喹喔啉酮类化合物。所发展的方法不仅满足原子经济和反应步骤经济性的绿色化学理念，所获得的产物均具有在药物化学研究领域具有研究价值的核心结构。