腹侧中央前额叶调节焦虑的下游环路研究

Anxiety- related disorders are the most common mood disorders, becoming one of the most financially burdensome diseases in mental illness. However, anxiolytics are ineffective, have a high recurrence rate after discontinuation, and may cause long-term dependence. In addition to medical treatment, another intervention available for the treatment of anxiety disorders is cognitive-behavioral therapy. Cognitive-behavioral therapy relies mainly on the ventral medial prefrontal cortex (vmPFC) that regulates cognitive function. However, there is litter evidence studying the vmPFC and its downstream neural circuits in regulating anxiety. Our preliminary experimental results showed that activation of the vmPFC subregion infrelimbic cortex or infrelimbic-septum circuit produced anxiety-like behavior. However, activation of the other vmPFC subregion dorsal peduncle cortex produced anti-anxiety behavior. Based on our previous work, the proposed study will perform anterograde/ retrograde tracing, optogenetics, electrophysiological and behavioral experiments and so on, to deeply identify the downstream neural circuits of the vmPFC in regulating anxiety. The project will help to uncover new neural circuits regulating anxiety, elucidate the mechanism of the cognitive regulation on affect, and provide new strategies for the therapeutic treatments of anxiety-related disorders.

焦虑相关疾病是最常见的心境障碍疾病，成为精神疾病中经济负担最重的疾病之一。然而，抗焦虑药药物效能低，停药后复发率高，可产生依赖性。除了药物治疗外，临床上最常使用的方法是认知-行为疗法。认知-行为疗法主要依赖于调节认知功能的“高位”脑区腹侧中央前额叶（vmPFC）。但目前鲜有对vmPFC及其下游神经环路调节焦虑研究。我们的预实验结果发现激活vmPFC的亚区缘下皮层或缘下皮层-外侧隔核环路产生焦虑样行为，激活另一个亚区背侧花梗皮层产生抗焦虑样行为。本项目拟运用神经顺行/逆行示踪、光遗传学、电生理以及行为学等实验手段，进一步解析vmPFC不同亚区调节焦虑的下游环路。这将揭示vmPFC调节焦虑的新的神经环路，有助于阐明认知调控情感活动的机制，并可能为临床治疗焦虑相关疾病提供新策。

目前焦虑障碍的发病机制尚不清清楚，临床上使用的抗焦虑药存在有效率低、副作用大、停药后高复发率以及长期服用可产生依赖性等问题。除了药物治疗外，最常使用的是心理治疗，其中以认知-行为疗法（CTB）使用最广。CTB尽管疗效比较明确，但是有相当一部分患者无法获得该疗法,且该疗法需要的时间比较长，许多患者往往中途放弃。近年来的临床研究提示，前额叶的重复经颅磁刺激（rTMS）和直流电刺激（tDCS）治疗可缓解部分患者的焦虑症状。需要强调的是，上述这些非药物疗法均依赖于调节认知功能的高级中枢—内侧前额叶皮层（mPFC）通过其下行神经环路以实现对焦虑情绪的控制，但目前对mPFC调控焦虑的下行神经环路知之甚少。.缘下皮层（IL）为mPFC脑区的重要亚区，是大脑内情绪情感调节环路中关键的上游脑区。使用顺行示踪病毒，我们发现IL投射到丘脑、中缝背核、基底外侧杏仁核、中央杏仁核（CeA）、终纹床核、外侧隔核（LS）。通过光（化学）遗传技术调控上述投射环路，发现IL-LS回路促进焦虑相关行为和恐惧相关僵直反应，IL-CeA回路则发挥抗焦虑作用和减轻恐惧作用。进一步结合逆行示踪、膜片钳记录等方法证实，IL到LS或CeA的投射为单突触投射。值得注意的是，IL-CeA 投射还对应激引起的高焦虑发挥自上而下的控制, 激活IL-CeA环路后能够逆转应激引起的焦虑。这些研究结果表明，在mPFC中有两个自上而下的对抗的神经回路，用于高效和精确地调节焦虑状态。