腹侧基底丘脑参与痒觉信息传递的环路机制

Itch, or pruritus, is an unpleasant cutaneous sensation, which often induces scratching behaviors. Due to the lack of circuitry mechanisms, chronic itch remains a common and challenging clinical problem without appropriate therapy. Our previous study demonstrated that the spinoparabrachial pathway is important in transmitting itch signals from the spinal cord to the brain. However, the functional role of the thalamus in itch sensation transmission remains unknown. Here, we found that the neural activity of ventrobasal nucleus (VB) was significantly elevated during scratching behaviors, inhibition of VB neurons or activation of thalamus reticular nucleus (TRN)-VB inhibitory projections suppressed scratching behaviors. We speculated that VB plays a key role in itch sensation transmission and TRN-VB projection is pivotal in regulating VB’s neural activity. This study will provide direct evidence of VB’s functional role in itch sensation transmission and elucidate the regulative role of TRN-VB in chronic itch by using fiber photometry, optogenetics and pharmacogenetics. Further more, Our study will pave the way for further dissection of central circuitry mechanisms underlying itch sensation.

瘙痒是一种引起强烈抓挠欲望、令人不愉快的感觉。临床常见多种顽固性慢性痒疾病，但因痒觉信息传递的机制尚未完全阐明，无法根治。申请人前期研究发现痒觉可由脊髓-脑干臂旁核传入大脑，但负责感觉中继的丘脑在痒觉信息传递中的作用尚不清楚。预实验发现小鼠腹侧基底丘脑（VB）的神经活性在痒觉行为中明显增加，整体抑制VB神经活性或激活丘脑网状核（TRN）到VB的抑制性投射可缓解急性痒觉行为。由此提出假说：VB是参与传递痒觉信息的重要脑区，TRN-VB投射是痒觉中调控VB神经活性的关键机制。本项目拟通过在体光纤钙成像检测VB神经活性变化，并利用化学遗传学和光遗传学操控VB脑区及TRN-VB投射神经活性，研究VB在痒觉信息传递中的作用，阐明TRN-VB投射参与慢性痒的机制，为深入研究痒觉传导机制，继而根治瘙痒提供理论依据。

由于目前痒觉的神经机制尚不完全明确，治疗瘙痒缺乏特异性药物。因此，研究痒觉信息传递的环路机制，对根治痒觉疾病具有重要意义。负责人发现在痒觉抓挠过程中，脊髓-臂旁核（parabrachial nucleus, PBN）投射活性增加，抑制脊髓-臂旁核投射或臂旁核脑区的神经活性可缓解痒觉抓挠行为，提示脊髓-臂旁核投射在痒觉从脊髓传递到大脑过程中发挥了重要作用。负责人利用条件位置偏好行为范式发现痒觉可诱导小鼠产生厌恶情绪，负责人进一步发现臂旁核-丘脑室旁核投射调节负面情绪（eLife. 2022，通讯作者）。负责人发现丘脑后核（posterior thalamic nucleus, Po）和腹侧基底丘脑（ventrobasal thalamus, VB）是参与痒觉信息传递的重要丘脑核团，其中Po主要调节面部组胺类型瘙痒（Neuroscience. 2020，通讯作者），VB及其抑制性调控环路调节急慢性痛痒觉（iScience. 2022，通讯作者）。负责人受邀综述痒觉信息传递的中枢环路机制（J Invest Dermatol. 2022，第一作者）。负责人近五年的工作围绕痒觉的中枢环路机制，初步揭示了痒觉信息由脊髓传入大脑的神经环路机制和大脑中关键脑区在痒觉中的神经活性变化和功能，为痒觉的机制研究与转化应用提供了研究方向。.项目执行期间，负责人围绕丘脑调节感觉情绪和觉醒等生理功能，以通讯作者发表研究论文7篇，受邀以第一作者发表综述1篇。项目执行期间，负责人入选中国科协青年人才托举工程，入选上海市青年科技英才扬帆计划，获得2023年度广东省自然科学基金杰出青年项目，作为骨干参与科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目。