RNPC1在乳腺癌中通过PI3K/Akt通路抑癌机制的研究

The incidence of female breast cancer increases rapidly in recent years and poses an enormous threaten to women’s health. Multi-factor involved in the development of breast cancer, especially the mutation or expression change of oncogenes and tumor-suppressor genes. RNA binding proteins (RBPs) play a key role in posttranscriptional regulation of gene expression, such as polyadenylation, RNA splicing, transport and stability. RNPC1, also called RBM38, was regulated by p53. As a RBP, RNPC1 could bind to mRNA 3’ untranslated region (3’-UTR) and change the stability of target genes. The activation of the classical PI3K/Akt pathway and downstream targets were involved in the regulation of cell function, such as proliferation, differention, apoptosis and so on..In our previous studies, we first found RNPC1 acted as a tumor suppressor in breast cancer. Our project is planned at the cellular, molecular and clinical specimens' levels, to explore the regulation of RNPC1 on the PI3K/Akt pathway and related targets (PTEN、NF-κB). More importantly, we shall further study the regulatory mechanism and the influence on biological function of breast cancer cells. Our research shall promise solid theoretical bases for the suppressor mechanism of RNPC1.

近年来乳腺癌的发病率在逐年增加并对女性的健康造成了巨大威胁。乳腺癌的发生是一个多因素参与的过程，包括癌基因和抑癌基因的改变。RNA结合蛋白(RBPs)主要是在转录后水平调节基因的表达，包括：多聚腺苷酸化、RNA剪接、转运、稳定性及翻译。RNPC1(RBM38)，作为p53下游的靶点，也是一个RBP，主要通过结合靶基因的3’端非编码区域（3’-UTR）并调节其转录子的稳定性来发挥作用。PI3K/Akt这一经典的信号通路的激活及其相关靶点的活化参与细胞增殖、分化、凋亡等多种功能的调节。.　　在我们的前期研究中发现RNPC1在乳腺癌主要发挥抑癌效应。本项目拟在细胞，分子以及临床标本层次上，来探讨RNPC1对PI3K/Akt这一经典的信号通路分子及其相关靶点（PTEN、NF-κB）的表达调节；并深入研究具体的调节机制及其对乳腺癌细胞的生物学功能影响，为探讨RNPC1抑癌机制提供扎实的理论基础。

近年来，乳腺癌仍是女性最常见的恶性肿瘤之一，尽管乳腺癌的诊疗手段在不断提高，但是，乳腺癌仍是女性癌症的主要死因。目前，乳腺癌的发生发展机制仍不明确，其发生发展与多种基因的表达异常有关。基因的表达过程包括：转录和转录后水平修饰（RNA剪接、翻译、蛋白质修饰）。目前在RNA水平的研究乳腺癌基因表达调控机制是本课题组研究进展的核心。RNPC1（又名RBM38）作为RNA结合蛋白，主要在转录后水平调节基因的表达。在本项目进行过程中，不仅在发现了RNPC1调节抑癌基因PTEN表达的机制，亦发现了其调节癌基因c-Myc的表达机制，结合RNPC1的功能特性，发现RNPC1通过结合PTEN的转录子的3’端非编码区并增强其稳定性，而通过结合c-Myc的转录子的3’端非编码区并降低其稳定性。在完成上述项目研究计划的同时，我们亦探索发现了RNPC1在上皮间质转化（EMT）中的作用机制，更好的阐述了RNPC1在乳腺癌中发挥抑癌作用的机制。且研究成果均已发表SCI论文，这些研究的开展，不仅使本项目顺利进行，并为本课题组在今后深入研究RBP奠定了扎实的实验基础。