Neuregulin-1药物后适应的心脏保护作用及其机制

筛选"缺血后适应"心脏保护作用的模拟剂而广泛用于急性心肌梗死早期再灌注治疗的患者，即"药物后适应"，成为冠心病基础和临床研究的重要领域。Neuregulin-1(NRG-1)是表皮生长因子受体的内源性配体，在心脏由冠状动脉微血管内皮细胞分泌，与心肌细胞ErbB2/ErbB4受体结合可促进细胞生长、分化和存活。我们前期工作发现冠状动脉狭窄或闭塞的患者血清NRG-1水平低于冠状动脉正常者，实验研究初步显示静脉给予重组人NRG-1减轻缺血再灌注损伤、缩小梗死面积。本研究拟从动物和细胞水平首先确定外源性NRG-1能否模拟缺血后适应的心脏保护作用，然后明确NRG-1/ErbB信号通路在此保护机制中的地位，最后证实其下游信号途径是否通过激活RISK通路使GSK 3β失活，抑制mPTP的开放而抑制心肌细胞凋亡，减轻缺血再灌注损伤，从而揭示缺血后适应分子机制的新角度，为成功实施药物后适应提供实验依据。

缺血再灌准损伤一直是急性心肌梗死早期再灌注治疗当中一个颇具挑战的问题。“药物后适应”即应用药物模拟缺血后适应的心肌保护作用来减轻缺血再灌注损伤已是冠心病基础和临床研究的重要方向。Neuregulin-1(NRG-1)是表皮生长因子受体的内源性配体，在心脏由冠状动脉微血管内皮细胞分泌，与心肌细胞ErbB2/ErbB4受体结合可促进细胞生长、分化和存活。因此，本研究旨在探讨NRG-1能否模拟缺血后适应的心肌保护作用而发挥其“药物后适应”的功效，同时揭示缺血后适应的一种新的分子机制即通过NRG-1/ErbB途径激活其下游靶点而减轻再灌注损伤。研究结果首先从在体、离体动物和细胞水平证实了外源性重组NRG-1与缺血后适应可同样缩小心肌梗面积、减少心肌细胞凋亡、增加心肌细胞的存活性；同时，两种干预措施均可显著升高ErbB4及其下游信号分子ERK1/2和AKT的磷酸化程度；而给予ErbB4受体抑制剂不仅可抑制其心肌保护作用，而且可明显降低ERK1/2和AKT的激活，从而提示NRG-1/ErbB途径在某种程度上参与了缺血后适应的心脏保护作用。该研究结果一方面揭示了缺血后适应心脏保护机制中的一个新的侧面，即NRG-1/ErbB信号通路的参与；另一方面为NRG-1作为具有“药物后适应”心脏保护作用的备选对象进行新药开发提供了实验依据。