从干预BDNF探讨神经损伤与压力性尿失禁的发生

Stress urinary incontinence (SUI) is a common condition affecting women’s quality of life worldwide. Unfortunately, effective clinical therapeutics is limited due to lack of knowledge on its mechanisms. The sling procedure is the mainstay treatment for SUI which can only alleviate the symptom of urine leakage. Accumulating evidence suggested that vaginal childbirth is one of the most important risk factors because of the continuous injury to the pelvic muscles, nerves and connective tissues when the baby goes through the birth canal. Based on our previous animal model studies, we hypothesize that the neurogenic deficiency plays an essential role in the mechanism of SUI. The present project is designed to verify this theory. We will use brain-derived neurotrophic factor (BDNF) blocker to interfere the neuroregeneration after pudendal nerve injury followed by the urodynamic assessments including cystometry, external urethral sphincter electromyography in associated with histological evaluations. The outcomes of this experiment will provide further insight into the important role of neurogenic deficiency in the incidence of SUI. The effects of BDNF in facilitating pudendal nerve restoration could be a potential prevention and therapeutics in the clinical management of SUI.

压力性尿失禁（SUI）是一种困扰女性生活质量的常见病。阴道分娩中盆底肌及其支配神经的损伤被认为是SUI的最为重要的危险因素。但我们业已完成的多项研究使我们提出了如下假说：生产过程中造成了与控尿相关的神经损伤，如果这些神经损伤在产后一定时间仍不能或/和不全恢复，终将引起盆底肌功能异常，严重者即出现临床尿失禁。为验证这一假说，我们用模拟分娩的SUI模型鼠，在损伤的神经局部干预，观察神经恢复状况及其与尿失禁发生及程度的关系。为使研究结果更具说服力，本课题研究进行了一些特殊的设计，包括选用既具有促进神经恢复作用又对膀胱尿道功能起调节作用的BDNF作为研究对象；用mini-osmotic泵持续局部给药来干预BDNF的生物学效应，并为这一干预的可靠性建立了一套验证方法；以及用尿动力学方法和神经电生理方法来评估结果等。本研究将为开发新的临床治疗方法提供理论依据，同时也将为预防SUI提供一种全新的思路。

压力性尿失禁（SUI）是中老年女性的多发病，分娩过程中与控尿相关的神经损伤可能与SUI的发生相关，而在神经的损伤与修复中脑源性神经营养因子（BDNF）发挥着重要的作用。本研究目的是通过干预BDNF探索阴部神经损伤对SUI模型鼠控尿功能及支配神经的影响。首先，我们发现通过对阴部神经给予持续2周的BDNF治疗可促进阴部神经的损伤后修复，并尿道外括约肌重新获得了神经支配，从而使控尿防御反射得以重建。但当我们阻断BDNF受体TrkB后，BDNF-TrkB信号中间产物ERK和Akt的蛋白水平降低，同时模型鼠的控尿功能较对照组延迟恢复，表现为持续性的漏尿点压降低，尿道外括约肌功能低下以及阴部神经和尿道肌肉的形态学病理改变。此外，我们还发现对阴部神经给予短期单次阈下电刺激可增加内源性的BDNF表达，并伴随神经损伤后修复标志物βII微管蛋白的表达增加，并且在电刺激时，模型鼠的储尿期和排尿期膀胱功能还有显著改善。进而，我们采用了长时程、周期性的阴部神经电刺激模式，发现在模型鼠的Onuf’s核团内BDNF 与βII微管蛋白mRNA表达显著升高，并维持至2周。在控尿与膀胱功能方面，经电刺激治疗组模型鼠的漏尿点压力及尿道外括约肌肌电活动均较对照组显著升高，逼尿肌不稳定收缩的频率、振幅和持续时间也较对照组显著降低。综上所述，本研究通过局部运用外源性BDNF治疗、阻断BDNF的生物学效应及短期、长期阴部神经电刺激治疗四部分表明，阴部神经损伤与模型鼠控尿功能障碍密切相关，而BDNF在阴部神经的损伤后修复，控尿功能的重建方面发挥着重要的作用。因此，调节BDNF的表达可为临床压力性尿失禁的治疗及预防提供一条全新的思路，本研究结果也为这一临床转化研究提供了有力的证据支撑。