早期EB病毒阳性T/NK细胞淋巴组织增生性疾病转归的遗传学标记物研究

EBV-positive T/NK lymphoproliferative disease (EBV-T/NK-LPD) is spectrum of diseases associated with EBV infection, with diverse clinical manifestations and poor prognosis. There are many similarities in morphology, immunophenotype and clinical manifestations. There are still controversial definitions in WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Therefore, pathologists often faced with great challenges in daily work when make the diagnosis. In the early stage of disease, it is often confused with infectious mononucleosis of T/NK type and delayed treatment. In the previous work, we optimized the diagnostic framework of EBV-T/NK-LPD and proposed the diagnosis of systemic acute EBV infection (SAEBV) to avoid early misdiagnosis. In addition, our targeted sequencing of SAEBV suggests the effect of genetic changes on progression and/or transformation of the diseases. Therefore, this study aims to screen suitable genetic markers for indicating progression and/or tranformation in the early stage of EBV-T/NK-LPD by using Whole genome sequencing (WGS) technique of SAEBV, and to establish a predictive model for EBV-T/NK-LPD progression and/or transformation. This study can prompt the precise diagnosis , further optimize the EBV-T/NK-LPD diagnostic framework, indicate the progression and/or transformation of disease and guide treatment.

EB病毒阳性T/NK细胞淋巴组织增生性疾病（EBV-T/NK-LPD）是一组与EB病毒感染相关，临床表现多样，预后较差的疾病。其形态学、免疫表型及临床表现等方面具有诸多相似性，在WHO淋巴造血系统肿瘤分册中对其定义仍存在争议，因此对该谱系疾病的诊断在日常工作中常面临巨大挑战。在疾病早期，常与传染性单核细胞增多症T/NK表型混淆而延误治疗。在前期工作中，我们优化了EBV-T/NK-LPD的诊断架构，提出了系统性急性EB病毒感染（SAEBV），以避免疾病的早期误诊。此外，我们对SAEBV进行的靶向测序提示了遗传学改变对疾病转归的影响。因此，本研究旨在通过对SAEBV的全基因组测序（WGS）技术筛选出合适早期EBV-T/NK-LPD转归遗传学标记物，并建立EBV-T/NK-LPD转归预测模型。该研究可提示疾病的诊断，进一步优化EBV-T/NK-LPD诊断框架；提示疾病转归，指导临床决策。

EB病毒阳性T/NK细胞淋巴组织增生性疾病（EBV-T/NK-LPD）其形态学、免疫表型及临床表现等方面具有诸多相似性，在WHO淋巴造血系统肿瘤分册中对其定义仍存在争议，因此对该谱系疾病的诊断在日常工作中常面临巨大挑战。在疾病早期，常与传染性单核细胞增多症T/NK表型混淆而延误治疗。本研究通过对SAEBV进行测序及随访发现SAEBV中未出现疾病迁延/进展的病例未检出确切体细胞和胚系突变，而出现疾病迁延/进展的病例常出现STAT3、KMT2D、DDX3X、SOCS1、KMT2C等体细胞突变；以HLH为首发症状（且出现迁延/进展）的病例常见PHLH相关基因杂合突变，常见突变基因为UNC13D、STXBP、PRF1、LYST等。基于基因检测和随访结果可对SAEBV进一步分类：IM-T/NK、EBV+HLH、HLH-onset CAEBV、Pre-tumor lesion和SAEBV-U。该分类是对本研究团队前期提出的EBV-T/Nk-LPD诊断框架的优化，缩小了SAEBV-U这一模糊诊断的范围，对该疾病谱系的深入理解和精准诊断有实际意义。 为建立预测模型，本研究团队改良开发了可适用于小样本高维数据的人工智能算法，该算法在进行sEBV+T/NK-LPD疾病风险评估中取得了良好表现，在训练集、验证集以及文献队列中均显示出稳定结果。将其应用于基于遗传学标志物的EBV-T/NK-LPD 转归预测模型建立中，在目前已有的训练集中取得了较为满意的结果。该集成算法可应用有限的数据训练出稳定的模型，其推广应用可惠及更多罕见病患者。