细胞外基质蛋白reelin对多发性骨髓瘤增殖和分化的影响及其机制

Reelin is an extracellular matrix glycoprotein that plays a pivotal role in the regulation of cell migration and positioning control. Little is known of the role of reelin on multiple myeloma. We found expression of reelin in primary myeloma cells in the bone marrow. The expression level is negatively correlated with progression-free survival and overall survival in multiple myeloma patients. Reelin was also found promoting the adhesion and survival of myeloma cells via activation of integrin beta1 and FAK/Src/Syk/STAT3 and Akt pathways. We further found that reelin promoted the proliferation of myeloma cells and enhanced the expression of stemness markers. Thus, the current project will investigate the mechanisms underlying the role of reelin on myeloma cell proliferation and differentiation. The results from this research will facilitate our understanding of the development and progression of myeloma and will provide new clues and evidence for better diagnosis and prognosis, and more therapeutic potentials.

前期工作中我们发现调节神经元迁移的关键分子reelin在多发性骨髓瘤患者的瘤细胞中表达，且表达水平与患者无进展生存期和总生存期呈显著负相关。Reelin通过活化整合素β1及其下游的FAK/Src/Syk/STAT3和Akt通路促进骨髓瘤细胞对纤连蛋白的粘附和存活，以及粘附介导的耐药。进一步的研究发现reelin还能促进骨髓瘤细胞的增殖以及干细胞相关分子的表达。本项目将深入探讨reelin对骨髓瘤细胞增殖和分化的调控作用及其分子机制，明确reelin能否作为指导骨髓瘤治疗的生物标志物。这些研究结果将促进对骨髓瘤发生和发展机理的深入理解，为未来的靶向治疗提供可能。

多发性骨髓瘤目前仍是一无法治愈的疾病，有待于进一步研究其发病机制。多发性骨髓瘤是一与微环境密切相关的血液恶性肿瘤，我们前期的结果证实Reelin表达与骨髓瘤预后相关，以及促进骨髓瘤细胞耐药以及粘附。在该课题中，我们主要致力于研究1）明确Reelin促进骨髓瘤细胞增殖的分子机制；2）明确Reelin对骨髓瘤细胞分化的影响和分子机制；3）明确Reelin与多发性骨髓瘤病程和治疗的关系。课题的研究目标已基本完成，包括明确了Reelin促进骨髓瘤细胞增殖和代谢的分子机制，Reelin与骨髓瘤病程的关系，Reelin的表达调控等。在研究目标之外，我们也明确了B7家族共刺激分子B7-H3对骨髓瘤病程和细胞增殖/代谢的影响及其分子机制。. 该项目在国际上首次发现Reelin和B7-H3在骨髓瘤中高表达，且与疾病预后呈现显著的负相关。在作用机制方面，我们创新性地发现，Reelin通过活化整合素β1促进骨髓瘤细胞的粘附、增殖和代谢，整合素下游的FAK在活化后可通过磷酸化Syk来促进STAT3的活化；而B7-H3则是通过上调胞内的ROS，通过氧化来激活Src，灭活负性调控分子SHP-1，从而活化STAT3通路，促进细胞的增殖和代谢。另外，B7-H3活化的Src还能激活E3泛素连接酶c-Cbl，通过泛素化降解负性调控分子SOCS3进一步活化STAT3。这些创新性的机制的阐明为深入理解多发性骨髓瘤的发生发展机制奠定了坚实的基础，为骨髓瘤的治疗提供了新思路和新的作用靶点。该项目研究目标的实现也为后续深入探讨B7-H3对骨髓瘤的肿瘤微环境的影响建立了坚实的研究平台和研究基础。