HIV-1 Tat蛋白诱发心肌间质纤维化促致死性心律失常

Most of HIV infected patients are suffering the cardiovascular complications which usually cause sudden cardiac death. Some studies consider that the application of anti-HIV chemicals, especially protease inhibitors, induces lethal arrhythmia, but less of studies deem that the viral factors result in lethal arrhythmia. This project try to proof that HIV-1 Tat protein causes matrix cells fibrosis, consequence increases expression of TGF-β1 in procedure of HIV induced cardiomyopathy and lethal arrhythmia. Cells co-culture, patch clamping and molecular biological technique should be used to test if HIV-1 Tat protein effect the expression of HERG, Kir2.1 and Cav1.2 by increase expression of TGF-β1 and relative downstream pathway. By studying the pathogenesis of HIV induced cardiomyopathy, we can perfect the cognition of the function of HIV-1 Tat protein and instruct the management of anti-HIV medicines.

HIV感染发病患者后期可出现严重的心血管并发症，极易造成患者心源性猝死，危害严重。以往研究认为抗HIV药物的应用很大程度上导致了其中致死性心律失常的发生，而对病毒来源致病原因认识甚少。本研究试图证明HIV心肌病及恶性心律失常发病过程中，HIV-1反式激活转录蛋白（Tat）可诱导心肌间质产生纤维化，并与细胞转化生长因子（TGF-β1）介导的Smads、Bax/Bcl-2等信号分子有关。尝试应用细胞共培养、膜片钳及分子生物学技术证明Tat蛋白通过促进成纤维细胞大量分泌TGF-β1，并旁分泌作用于心肌细胞HERG、Kir2.1、Cav1.2等通道产生异常调控，诱发心肌病并导致LQTs等恶性心律失常的发生。本课题的进行不但对HIV心肌病变的发病机制进行研究，完善对HIV-1 Tat蛋白功能的认识，同时将为临床抗HIV药物的应用提供指导依据。

基于HIV早期转录调控蛋白功能研究揭示心肌纤维化和致死性心律失常的发病机理与调控机制，本项目进行了Tat蛋白介导心肌纤维化功能、成纤维细胞凋亡保护机制以及致死性心律失常非编码RNA新机制研究。获得研究发现如下：1）HIV-1 Tat蛋白通过激活TGFβ1和CTGF心肌纤维化通路，上调心肌成纤维细胞胶原的表达，促进成纤维细胞增殖，进而参与早期心肌纤维化过程；2）缺氧诱导因子1α通过调控Bax, Bcl-2, Caspase-3和 [Ca2+] i 通路发挥抗凋亡作用，保护成纤维细胞抵抗缺氧导致的细胞毒作用，维持细胞活力；3）lncRNA通过miRNA机制调控心肌钾离子通道功能，参与LQTs的形成；4）房颤患者心房存在lncRNA特征性表达，且lncRNA直接参与房颤的形成。本项目研究成果为阐明Tat介导心肌纤维化提供实验依据，明确成纤维细胞病理作用及保护机制，为致死性心律失常的发病过程提供新的理论基础和潜在临床预警和治疗靶点。本项目工作已发表SCI论文1篇，待发表3篇，申请国家发明专利1项，培养硕士研究生1人，博士研究生2人。并已同国际科研人员建立合作交流体系，为HIV相关心脏疾病的诊治提供新的思路和策略，具有很好的经济效益及社会前景。