天然产物α-萜品烯醇的结构修饰及平喘活性评价

Bronchial asthma is one of the major chronic diseases of a serious threat to public health , anti-inflammatory and antispasmodic are the most common treatment of bronchial asthma. Our group found α-terpineol, the active component of Chinese mugwort leaves , could relax tracheal smooth muscle directly without adverse reactions of β2-agonist, such as palpitations , tachycardia and arrhythmia, etc. In addition α-terpineol also had the effect of anti-inflammatory, anti- allergy and　so on. However treating asthma with α-terpineol aerosol inhalation could　accelerates metabolism , and had low bioavailability. Based on the earlier research, this project is aim to modify the structure of α–terpineol with drug design technology principle like pro-drug molecular hybridization, etc. to construct its pro-drug or difunctional pro-drug , and improve its bioavailability and elimination rate, thus make α-terpineol more drug-likeness . Meanwhile we will observe its metabolicway in biological environment at the cellular and molecular level, to study the relaxant effect in trachea , the influence on asthma inflammation signal pathway and the improvement on cardiopulmonary function of the target molecule. Moreover this project is going to have in-depth discussion on the mechanism of antiasthmatic effect of our target molecule at cellular genetic level of global-organ-molecule. Aim for finding 1or 2 novel drugs as potential candidates for the treatment of asthma , and providing new research strategy for difunctional drug development...

支气管哮喘是严重威胁公众健康的主要慢性疾病之一，抗炎、解痉是治疗支气管哮喘最常用的方法。课题组研究发现艾叶的活性成分α-萜品烯醇对气管平滑肌有直接松弛作用，且无心悸、心动过速和心律失常等使用β2激动剂的副作用，同时还有抗炎、抗过敏等作用。但也存在代谢速度过快，生物利用度低等问题。本项目在前期研究基础上，利用前体药物、分子杂合等药物设计原理对α-萜品烯醇进行结构修饰，构建其前药或双功能前药，以增强其生物活性，改善其生物利用度及消除速率，使其更具类药性。同时从细胞和分子水平验证目标分子在生物环境中的代谢方式,研究目标分子对气管平滑肌的舒张作用、对哮喘炎症信号途径的影响及对心肺功能的改善作用，从整体-器官-分子细胞基因水平对目标分子的平喘作用机理进行深入探讨。力争发现1-2个具开发前景的新颖侯选药,并为具双功能作用药物的研发提供新的研究思路。

支气管哮喘是由气道慢性炎症病变引起的支气管高反应性疾病，全球患者已达到3亿，它不仅严重影响人们的正常生活，严重的哮喘甚至威胁生命。迄今为止，哮喘尚无根治手段，临床治疗主要采用支气管扩张药（β2受体激动剂为主）和抗炎药物（激素为主）的联合用药方案。.本项目采用前药策略，对α-萜品烯醇结构中的羟基进行酯化修饰，设计、合成17个α-萜品烯醇酯类前药。另一方面，利用药物骈合原理, 将具舒张支气管作用的NO供体片段亚硝酸酯（ONO2）引入α-萜品烯醇中，获得2个含有亚硝酸酯片段的α-萜品烯醇衍生物。此外，还合成了α-萜品烯醇双键还原产物，初步探索烯烃片段对活性的影响。对上述合成的21个化合物进行豚鼠支气管平滑肌舒张试验。结果显示，有8个化合物显示出优良的舒张支气管平滑肌活性，优于阳性对照氨茶碱（舒张率45%）。特别是化合物6a和6d，在1.25mmol/l的浓度下，舒张率分别达到83%和85%。.作用机制研究表明，6a、6b、6c、6d、6f、6g、6i等化合物对平滑肌细胞内cAMP含量有显著提升，提示该类化合物可能是通过增加细胞内cAMP含量来舒张支气管平滑肌，且与β2受体无关。MTT试验表明，在1.25mmol/L和0.625mmol/L浓度下，上述7个化合物对支气管平滑肌细胞增殖无明显影响。.对高活性化合物6a，6d的体内初步药代动力学研究表明，化合物6a和6d的半衰期分别为2.309h和3.386h，较α-萜品烯醇的T1/2 =2.148h有所提升，证明前药设计策略的合理性和可行性。进一步对化合物6a，6d开展整体动物平喘活性评价（大鼠哮喘模型），以肺功能、炎症因子IL-4，IL-17A等作为评价指标。结果显示，化合物6a，6d可通过提高哮喘鼠的气道顺应性和减少气道阻力，达到改善肺功能的效果，同时，可降低血清中的IL-4、IL-17A含量，抑制炎症，且对哮喘鼠的心率没有明显影响。因此，上述化合物显示出舒张支气管平滑肌和抗炎的双重活性，具有代替临床上β2受体激动剂和激素联合用药的潜力。