间充质干细胞在狼疮鼠T细胞免疫重建过程中的作用

Previous studies found that mesenchymal stem cells (MSCs) have a wide range of immunomodulatory effects and may be involved in the differentiation and development of regulatory T cells (Treg) and Th17 cells and have been used in the treatment of various autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE) efficiently. We found that treatment of MRL/lpr mice with cyclophosphamide (CTX) + MSCs or MSCs alone has the same effect, but with the non-myeloablative dose of CTX + MSCs archived a better, suggesting that MSCs may play a stronger therapeutic effect by affecting lymphocyte immune reconstitution followed by immunoablation. The project is planned to further investigate whether the treatment of MRL / lpr lupus mice with MSCs by irradiation or drug immunosuppression can affect the T cell immune reconstitution and correct the abnormal T cell function; whether MSCs influence T cell differentiation and development toward to regulate Treg and Th17 cells during immune reconstitution, induce self-tolerance, results in long-term relief of the disease, and explore its possible mechanism; to investigate the effect of different in vivo environment and MSCs on T cell immune reconstruction, and provide a new method and basis for the treatment of SLE with MSCs.

我们前期研究发现间充质干细胞（MSCs）具有广泛免疫调节作用，已用于系统性红斑狼疮(SLE)等多种自身免疫病的治疗，并取得显著疗效。前期研究显示MSCs可调节SLE患者调节性T细胞（Treg）、Th17细胞比例，但MSCs的免疫抑制作用并不是固有的，而是MSCs与微环境相互作用的结果，微环境最终决定着MSCs对靶细胞的效应。体外试验中，MSCs可调节初始T细胞分化、发育。我们发现常规剂量环磷酰胺（CTX）+MSCs或单纯MSCs治疗狼疮鼠疗效相同，但非清髓剂量CTX+MSCs具有更好的疗效。这提示MSCs可能是通过影响免疫清除后的淋巴细胞免疫重建过程发挥作用。本项目拟深入探讨MRL/lpr狼疮鼠免疫清除后予MSCs治疗能否纠正异常的T细胞功能，调节免疫重建过程中T细胞向Treg、Th17细胞的分化发育，诱导自我耐受，延缓疾病复发，为MSCs治疗SLE提供新的方法和依据。

间充质干细胞（MSCs）具有广泛免疫调节作用，已用于系统性红斑狼疮(SLE)等多种自身免疫病的治疗，并取得显著疗效。我们以脐带MSCs、小剂量IL-2或MSCs+小剂量IL-2治疗狼疮小鼠，结果显示，MScs治疗1周和4周，显著减轻狼疮鼠脾脏及淋巴结重量、降低血清抗dsDNA抗体、ANA水平及IgG水平，通过降低肾脏免疫复合物的沉积、调节T细胞亚群，降低24小时尿蛋白、肌酐、尿素氮水平，改善肾脏病理。研究显示MSCs虽可调节SLE患者调节性T细胞（Treg）、Th17细胞比例，但MSCs的免疫抑制作用并不是固有的，而是MSCs与微环境相互作用的结果，微环境最终决定着MSCs对靶细胞的效应。体外试验中，MSCs可调节初始T细胞分化、发育。我们发现常规剂量环磷酰胺（CTX）+MSCs或单纯MSCs治疗狼疮鼠疗效相同，但非清髓剂量CTX+MSCs具有更好的疗效。这提示MSCs可通过影响免疫清除后的淋巴细胞免疫重建过程发挥作用。我们发现，亚致死剂量照射+MSCs和非清髓性药物+MSCs治疗组蛋白尿和抗ds-DNA抗体水平均显著低于传统治疗组和对照组，提示非清髓性预处理+MSC移植治疗具有更好的疗效。MSCs移植组淋巴细胞增殖能力高于对照组，MSCs治疗可恢复CD4+/CD8+平衡，Th17细胞百分率亚致死剂量照射+MSCs 治疗组和非清髓性化疗+MSCs 治疗组低于常规治疗组和对照组；调节性T细胞百分率亚致死剂量照射+MSCs 治疗组和非清髓性化疗+MSCs 治疗组明显高于常规治疗组和对照组。提示MSCs移植可调节免疫重建过程中T细胞向Treg、Th17细胞的分化发育，纠正异常的T细胞功能，改善了狼疮鼠预后，这一作用可能与MSCs在促进淋巴细胞重建的同时恢复淋巴细胞平衡有关。B细胞清除+间充质干细胞治疗死亡率更低，且进一步降低狼疮鼠蛋白尿，维持缓解的时间更长。治疗后B细胞清除组血清IgG水平低于B细胞清除+间充质干细胞治疗组，ds-DNA水平则相反，提示间充质干细胞治疗可能加快B细胞的重建，减少致病抗体的生成。