人体齿龈间充质干细胞通过调控调节性T细胞诱导系统性红斑狼疮免疫耐受的作用及机制研究

We had demonstrated that T regulatory cells (Treg) can induce immune tolerance for systemic lupus erythematosus (SLE) by suppressing B cells responses and have a therapeutic effect on SLE. However, the defect of Treg quantity and function in SLE patients decreases the capacity to suppress immune responses of autoreactive B cells with high activity or to maintain immune tolerance. Thus, It is important to promote Treg to induce immune tolerance. In addition, it has been demonstrated that human-derived gingival mesenchymal stem cells (GMSCs) have a strong immunosuppressive function recently. Moreover, our preliminary experiments showed that GMSCs can promote the proliferation of Treg, and suppress B cells to induce immune tolerance for SLE in lupus mouse. And further experiments show that CD39 or CD73 inhibitor can abolish the immunosuppressive function of GMSCs, suggesting that CD39 / CD73 plays a key role in the induction of immune tolerance for SLE by GMSCs. Accordingly, we propose that GMSCs regulate Treg via CD39 / CD73 signal to induce SLE immune tolerance, possessing a therapeutic effect on SLE. The project intends to be adopted cell culture, flow cytometry siRNA and other methods, aiming to prove the hypothesis and provides scientific evidence for exploring new treatment of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis (LN).

我们前期研究证实调节性T细胞（Treg）通过抑制B细胞反应诱导系统性红斑狼疮（SLE）免疫耐受，对SLE具有治疗作用。但SLE患者体内Treg数量下降及功能异常，不能抑制高度活化的B细胞反应，难以维持免疫耐受。因此，促进Treg的产生十分重要。最近研究证明人体齿龈间充质干细胞（GMSCs）具有强大的免疫调节功能。我们预实验显示GMSCs促进狼疮小鼠体内Treg的产生，抑制B细胞反应，具有诱导SLE免疫耐受的作用。进一步实验发现CD39、CD73抑制剂能逆转GMSCs的免疫抑制作用，提示CD39/CD73在GMSCs诱导SLE免疫耐受中起关键作用。据此，我们提出科学假说：GMSCs通过CD39/CD73信号调控Treg的产生，诱导SLE免疫耐受，对SLE起治疗作用。本项目拟采用细胞培养、流式细胞术、siRNA等方法，旨在证明这一假说，为探索SLE及狼疮肾炎（LN）新的治疗方法提供科学依据。

狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）是最常见的继发性免疫性肾小球疾病，目前尚不能根治。探索治疗LN的新方法是世界医学科技前沿的热点和难点，具有重要的临床意义及科学价值。. 本项目通过研究发现：狼疮肾炎是导致青年女性维持性透析最重要的原因之一（Frontiers in Medicine, 2021），有狼疮肾炎等慢性肾脏病病史的患者是发生新冠肺炎严重并发症的高风险人群（BMC Nephrology, 2021）。齿龈间充质干细胞（GMSCs） 能诱导狼疮小鼠免疫耐受，减轻蛋白尿和自身抗体水平，对小鼠狼疮肾炎具有免疫治疗作用（Journal of Autoimmunity，影响因子14.511）。 GMSCs 主要通过调控调节性T细胞分化，从而诱导狼疮小鼠免疫耐受，产生治疗作用。通过RNA seq和单细胞测序发现，CD39、CD73是GMSCs重要免疫表型， GMSCs 主要通过CD39/CD73信号调控调节性T细胞分化，从而诱导狼疮小鼠免疫耐受，产生治疗作用。. 本项目的研究成果为探索临床治疗系统性红斑狼疮、狼疮肾炎提供新的思路。