协同学复杂系统理论解析麻黄汤组分配伍的体内药物代谢与药效相关性

Traditional Chinese medicine (TCM) prescription is a Complex system, whose main feature is the nonlinear relationships among the indexes characterized the subjects. Since these indexes do not follow the superposition principle of linear system, the linear research model is difficult to effectively reflect the compatibility mechanism of TCM prescription..This project chooses Mahuang Tang as the model prescription. Based on the previous results, sixteen prescriptions of different dosage ratio are combined orthogonally from four effective parts (Ephedra total alkaloids, Cassia twig volatile oil, Glycyrrhiza total saponins and Glycyrrhiza total flavonoids) and a effective compound (amygdalin) of four herbs in Mahuang Tang. Then the content fluctuations of the major compounds and metabolic compounds in the experimental animals are detected by HPLC or LC/MS, and the systematic fingerprints are constructed. The potency indicators such as antipyretic, diaphoretic, antispasmodic and ant-influenza virus effects are assessed simultaneously. The time-dependent dynamic changes of ingredients and efficacy are non-linearly fitted using the Synergetics principle of Complex system, and the optimal model to reflect the chronological-spatial relations is determined. Finally the corresponding order parameter equations are solved to analyze the componential change rules in vivo and the action mechanism, and decipher the compatibility principle of Mahuang Tang..The Synergetic theory can be applied to study the complicated nonlinear relationships like cooperation and competition among the components of TCM prescription, which provides a new method for the compatibility research on TCM prescription.

中医方剂是一个复杂系统，其主要特征是表征被研究对象的各指标之间呈非线性关系，不遵循线性系统的叠加原理，以往线性的研究模式难以有效反映其中的配伍机制。本项目以麻黄汤为例，在以往研究的基础上，正交组合麻黄汤各药味的有效部位（麻黄总生物碱、桂枝挥发油、甘草总皂苷、甘草总黄酮）和有效成分（苦杏仁苷）不同用量配比的16个组方，HPLC、HPLC/MS测定各组方在实验动物体内主要成分或者代谢组分的含量变化，构建系统指纹图谱；同步测定各组方解热、发汗、平喘、抗流感病毒的药效学指标；然后运用复杂系统的协同学原理对麻黄汤各组分和药效随时间的动态变化进行非线性拟合，确定反映麻黄汤组分与药效之间时间—空间关系的最佳模型；最终求解相应的序参量方程，以解析麻黄汤各组分在体内的变化规律和作用机制，阐释麻黄汤的配伍原理。协同学理论可探讨中医方剂复杂系统中各组分间合作、竞争的非线性关系，为中医方剂配伍研究提供新的方法。

本研究基于中医方剂是一复杂巨系统，从经典方剂麻黄汤的化学成分和解热、平喘和抗病毒作用入手，运用协同学复杂系统的原理和方法探讨了麻黄汤化学组分与组分之间、组分和药效之间的相互关系。研究结果阐释了麻黄汤的药效物质基础和配伍机制，建立了中医方剂的多组分PK-PD新模式，为临床上麻黄汤等中医方剂的最佳剂量配伍和合理应用提供了科学的依据。.项目研究在对麻黄汤组方药材——麻黄、桂枝、苦杏仁和甘草进行确切的品种鉴定和质量控制，保证药材质量的合格性和均一性的基础上，建立了大鼠血样中、血脑微透析中各主要有效成分（麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱、桂皮酸、苦杏仁苷、甘草酸、甘草苷）和代谢产物的HPLC/DAD、HPLC/MS定性定量方法，探讨了各化学组分的药代动力学特征，证实桂皮酸、苦杏仁苷、甘草酸、甘草苷可对麻黄生物碱的药代学参数产生显著影响。.麻黄汤、麻黄药材和麻黄生物碱均可升高大鼠海马区4种氨基酸类神经递质的含量，还可有效改善卵清蛋白致敏哮喘模型大鼠的肺部炎症，降低血清中炎症因子含量和肺组织中IL-21/STAT3 信号通路的关键蛋白表达；降低哮喘大鼠气道反应性，改善气道重塑情况，其机制可能与下调p38MAPK/NF-κB信号通路上的关键基因表达有关。麻黄汤及麻黄生物碱能调节炎症细胞因子分泌的失衡，下调TLR3、TLR4和TLR7信号通路中相关基因mRNA的表达，进而调节TNF-α和IL-6等细胞因子的分泌、诱导IFN-β产生，以多种方式体内外抗甲型流感病毒。.优化麻黄汤药味主要有效组分的制备工艺后, 大鼠灌胃给予麻黄总生物碱、桂枝挥发油、苦杏仁苷、甘草总黄酮、甘草总皂苷不同用量配比的正交组合方，定量分析不同时间点有效成分的血药浓度，同步测定各组方解热、平喘等的药效学指标数据，采用协同学数学模型拟合麻黄汤各配伍方主要成分的浓度和药效随时间的动态变化。结果显示，各组方在发热大鼠体内的药代动力学特征有所差异，不同配伍组分对总量统计矩各参数影响不一。解热、平喘等药物效应与血药浓度之间存在明显顺时针或逆时针滞后现象，各PK-PD模型均符合Sigmoid-Emax模型，拟合结果与实测数据之间相关性良好；在麻黄汤的7个成分中，苦杏仁苷可能对哮喘大鼠细胞因子水平的调节作用更为显著。