基于酶法生物转化技术探讨糖基化修饰对水仙环素型生物碱抗肝癌效应的影响

Liver cancer as a common malignant tumor is the focus of cancer control in China. Affected by the number, size, and location of the tumor, the proportion of patients that are suitable for surgical treatment is small and the total postoperative survival rate is low. Therefore, it is significant and necessary to actively develop anti-liver cancer drugs. Narcissus type alkaloids have potential in the research and development of anti-liver cancer drugs, but their efficacy and toxicity require structural modification. Glycosyl groups in active glycoside compounds have important effects on the compounds’ activity and toxicity. Alkaloids in the form of glycosides are less in nature, whether alkaloids’ activity and toxicity will change significantly when the glycosyl groups were introduced into the alkaloid molecule? Therefore, the idea of ''Making the narcissus type alkaloids glycosylated" were put forward. It is proposed that several glycosylated derivatives of narcissus type alkaloids will be obtained by enzymatic glycosylation modification, and are subjected to evaluation of activity, toxicity and liver tissue tropism. By this work, it is hoped that we can obtain the active glycosylated derivatives that significantly enhance the anti-liver cancer, and get to know the effect of enzyme catalyzed glycosylation modification of narcissus type alkaloids in anti-liver cancer activity.

肝癌作为常见的恶性肿瘤，是我国癌症控制的重点。受肝癌病灶数量、大小、位置以及肝外转移等影响，适用手术治疗的肝癌患者比例较少，且术后总生存率低，因此，持续开发抗肝癌药物具有重要意义。水仙环素型生物碱在抗肝癌方面表现出较大潜力，但药效强度和毒性问题要求对其进行结构改造。活性糖苷化合物中的糖基结构对化合物的活性及毒性有重要影响。生物碱以糖苷形式存在较少，在分子中引入糖基，其活性和毒性是否会发生显著变化？据此，项目提出“对水仙环素型生物碱进行糖基化修饰”的设想，拟通过酶法转化对水仙环素型生物碱进行糖基化修饰，获得系列糖基化衍生物，并进行活性、毒性、组织趋向性评价。通过项目研究，争取发现能够显著提升抗肝癌效应的水仙环素型生物碱糖基化衍生物，探讨构效关系,阐明糖基化结构修饰对水仙环素型生物碱抗肝癌效应的影响。

肝癌作为常见的恶性肿瘤，适用手术治疗的肝癌患者比例少，术后总生存率低，持续开发抗肝癌药物具有重要意义。水仙环素型生物碱在抗肝癌方面表现出较大潜力，但药效强度和毒性问题要求对其进行结构改造。活性糖苷化合物中糖基结构对化合物活性及毒性有重要影响。生物碱以糖苷形式存在较少，在分子中引入糖基，其活性和毒性是否会发生显著变化？据此，项目提出“对水仙环素型生物碱进行糖基化修饰”的设想，拟通过酶法转化对水仙环素型生物碱进行糖基化修饰，获得系列糖基化衍生物，并进行活性、毒性、组织趋向性评价。通过项目研究，争取发现能够显著提升抗肝癌效应的水仙环素型生物碱糖基化衍生物，探讨构效关系，阐明糖基化结构修饰对水仙环素型生物碱抗肝癌效应的影响。在课题已开展工作中，主要进行了水鬼蕉系统化学成分研究，从水鬼蕉提取物中共分离鉴定27个化合物。其中，获得2个水仙环素型生物碱，最终鉴定为水鬼蕉碱和水仙环素-4-氧-β-D-葡萄糖苷。本研究取得相关化学结果有助于认识水鬼蕉中的化学成分的组成情况，充实了水鬼蕉化学成分研究的内容，为深入研究水鬼蕉中化学成分提供较好的参考和借鉴。在生物转化研究方面，课题利用廉价易得的石蒜碱进行了糖基化修饰的方法学研究。经过文献调研，课题利用商业化环糊精葡萄糖基转移酶CGtase以及利用毛霉属真菌对石蒜碱进行了转化实验，但均未取预期结果。课题利用人肝癌Hep3B细胞建立体外细胞毒活性筛选模型，基于水鬼蕉化学研究工作获得生物碱类成分进行了活性评价，重点关注化合物水鬼蕉碱和水仙环素-4-氧-β-D-葡萄糖苷的活性差异，结果初步提示水仙环素类成分糖苷化修饰有降低其细胞毒活性的趋势，更深入的构效关系探讨以及糖基化衍生物的肝组织靶向性评价等尚未进行，后续相关研究成果将及时报送。课题执行过程中共发表论文2篇（SCI一篇、中文核心期刊一篇），培养硕士研究生毕业1人。