非官能化烯烃的硼胺化反应及其应用

Aminoboration of unfunctionalized olefins is a new reaction reported only recently. This type of reaction introduces nitrogen and boron into a C=C double bond in a single step, giving beta-aminoboronic acid as the final product. Such structures can play important roles in the design and synthesis of several enzyme inhibitors such as protease inhibitors. In addition, the boronic acid or boronate moiety in beta-aminoboronic acids can be converted to a variety of functional groups, giving different bifunctional compounds as the final products. Intramolecular aminoboration of unfunctionalized olefins started from open-chained 4-penten-1-amine or 5-hexen-1-amine substrates, produced heterocyclic boronic acids/boronates in a highly efficient manner. Such structures can be used as key subunits in drug design as well as frustrated Lewis acid-base pairs or organocatalysts in a variety of asymmetric organic reactions. The proposed study will study in details the factors governing the aminoboration reactions, and get detailed mechanistic insights into the reactions. Asymmetric aminoboration reactions will be developed, and optically active beta-amino boronic acids/boronates will be prepared via asymmetric aminoboration reactions. Synthesis of biologically active compounds will be pursued using these chiral amino boronic acids as key subunits. Further, a variety of asymmetric organic reactions will be carried out using these optically active beta-amino boronates as organocatalysts or frustrated Lewis acid-base pairs. The final goal of this proposed study is to develop a general method for organic functional group transformations using aminoboration as the key reaction.

烯烃硼胺化反应在碳碳双键上直接引入氨基和硼酸基团，生成beta-氨基硼酸类化合物。这类结构可作为酶抑制剂的重要组成部分，在药物设计中发挥关键作用。此外，beta-氨基硼酸中的硼酸或硼酸酯可进一步发生官能团转化，生成不同结构的双官能团化合物。烯烃的分子内硼胺化反应从开链的烯基胺类化合物出发，高效率地得到含有杂环的有机硼酸。这类结构既可用于药物设计，又可作为受阻Lewis酸碱对及有机小分子催化剂，促进各种不对称有机反应。本项目将在本课题组前期研究的基础上，对烯烃的硼胺化反应进行深入研究，加深对反应机理及影响反应的关键因素的理解。在此基础上，通过不对称硼胺化反应，制备光学活性的手性beta-氨基硼酸类化合物，并将其用于生物活性化合物的合成。与此同时，本项目还将以这些含氮杂环的硼酸及硼酸酯为催化剂，进行各种不对称催化反应。本项目的最终目标是通过对硼胺化反应进行系统研究，发展一种有机合成的新方法。

在项目执行过程中，我们按照研究计划对非活化烯烃的硼胺化反应进行了研究，同时对反应底物的结构进行了进一步拓展，从常规的C=C双键扩展到丙二烯类底物。这些丙二烯类底物发生硼胺化反应，产物为含有氮杂环的烯基硼酸或硼酸酯。这些结构对复杂环系的构建具有重要意义。同时，我们还对底物的其他环化反应及非官能化C=C双键的活化反应进行了探索，构建了不同结构的杂环化合物。这些研究也加深了对非活化烯烃的反应的理解。我们利用电子等排原理设计了基于脯氨酸的手性配体，还利用特权结构原理设计制备了基于脯氨酸和联萘骨架的手性配体，并将其应用于二乙基锌对芳香醛的立体选择性加成反应、不对称Henry反应及芳基硼酸对芳香醛的立体选择性加成等不对称催化反应中，取得了99%的立体选择性。芳基硼酸对芳香醛的立体选择性加成得到光学纯的二芳基甲醇类化合物，这些手性化合物是抗组胺类药物的重要中间体。反应表现出高产率和高立体选择性，在克级规模制备，仍表现出很好的结果，表明这些催化剂具有较好的应用前景。我们研究了氯化镁催化下羰基化合物的三氟甲基化反应，高效地合成了含三氟甲基的化合物，用于含三氟甲基药物中间体的合成。我们在研究戊烯基（磺）酰胺和己烯基（磺）酰胺环化反应的同时，还研究了的N-烯丙基酰胺及芳基烯丙基酮肟的环化反应，构建了特殊结构的环状化合物，用于生物活性化合物的设计合成。我们以硼胺化反应产物为中间体，通过进一步的官能团转化反应合成了重要的杂环化合物，并将其用于抗肿瘤化合物的合成。将这些新颖结构的杂环化合物引入到抗肿瘤药物中，在保持化合物抗肿瘤活性的同时，也提高了已知药物的抗瘤谱，具有很好的应用前景。研究中我们将这些重要的环状化合物引入到杜鲁特韦、埃克替尼等已知药物分子中，得到了结构新颖的具有抗肿瘤活性的新化合物。在项目实施期间，在Organic Letters, The Journal of Organic Chemistry, Organic & Biomolecular Chemistry, Bioorganic Chemistry, Pharmacological Research, Frontiers in Pharmacology和Tetrahedron等国际期刊发表研究论文17篇。截止到目前培养博士4人，硕士9人。