MiRNA-101通过代谢重编程抑制肺癌进展——基于IDH2调控HIF1α稳定性的研究

Metabolic reprogramming plays an important role in the progression of lung cancer, but its mechanism remains to be studied in detail. In recent years, based on the role of microRNA-101 in the occurrence and development of non-small cell lung cancer, we have found that microRNA-101 can inhibit the occurrence and development of non-small cell lung cancer.On this basis, we found that miR-101 may regulate the concentration of α-KG, a metabolite of non-small cell lung cancer, by targeting IDH2. Therefore, we speculate that miR-101 targeting IDH2 inhibits the progression of lung cancer by regulating metabolic reprogramming. This study aims to clarify the targeting relationship between miR-101 and IDH2 and their effects on metabolic reprogramming by regulating the expression of miR-101 and IDH2 and the determination of metabolic related products. Methods The expression and stability of HIF1 alpha were studied to clarify the relationship between the stability of HIF1 alpha and IDH2. In vivo experimental methods were used to preliminarily explore the inhibitory effect of targeted therapy mediated by miR-101 on the development of non-small cell lung cancer Role. This study provides a new target for the diagnosis and treatment of non-small cell lung cancer by revealing the regulatory mechanism of miR-101 in the development of metabolic reprogramming in non-small cell lung cancer.

代谢重编程在肺癌进展中具有重要的作用，但其机制仍待详细研究。近年来，我们基于miR-101在非小细胞肺癌发生发展中的作用这一问题展开研究，发现miR-101可以抑制非小细胞肺癌的发生发展。在此基础上，我们通过预实验发现miR-101可能通过靶向IDH2调控非小细胞肺癌代谢产物α-KG的浓度变化。因此我们推测miR-101靶向IDH2通过调控代谢重编程从而抑制肺癌的进展。本研究拟通过调控miR-101和IDH2的表达及代谢相关产物的测定，明确二者之间的靶向关系及其对代谢重编程的影响；采用方法对HIF1α的表达及稳定性进行研究，明确HIF1α的稳定性与IDH2的关系；采用体内实验手段，初步探讨miR-101介导的靶向治疗在抑制非小细胞肺癌发展中的作用。本研究通过揭示miR-101在非小细胞肺癌代谢重编程发生发展中的调节机制，为非小细胞肺癌的诊断和治疗提供新的靶点。

肺癌是我国确诊人数及死亡率最高的恶性肿瘤。代谢重编程在肺癌进展中具有重要的作用，Warburg效应被认为是代谢重编程的重要一部分，于20世纪20年代被发现。癌细胞比正常细胞利用更多的葡萄糖，通过有氧糖酵解将葡萄糖转化为乳酸，而不是通过氧化磷酸化代谢葡萄糖，并将糖酵解的产物穿梭到三羧酸循环中。IDH2/HIF1α轴在Warburg效应中起着核心作用，在肿瘤的增殖中该效应发挥着重要的作用。但其调控机制仍待明确。在本研究中，我们描述了一个新的机制，即miR-101通过促进IDH2介导的HIF1α羟基化来抑制非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer , NSCLC）的增殖。首先，我们检测了下调的miR-101和过表达的IDH2的mRNA水平，以及通过双荧光素酶报告系统证实了两者之间的相关性。数据显示，miR-101可以降低IDH2的表达水平，过表达miR-101可以抑制IDH2的生物学功能。在体内实验中，荷瘤小鼠模型显示了过表达miR-101和沉默IDH2时的抑制肿瘤能力。进一步地，我们探讨了其潜在的机制。随着miR-101的过表达，出现IDH2的下调，并进一步抑制了HIF1α，导致下游代谢产物（ATP、LA和ROS等）水平的变化，当同时过表达miR-101和IDH2时可以逆转这一变化。此外，在NSCLC细胞系中过表达miR-101也加速了HIF1α的羟基化和降解，加入外源性的α-KG可以进一步促进HIF1α的羟基化和降解。综上所述，miR-101抑制IDH2的表达水平，进一步提高α-KG浓度，最终通过促进HIF1α的羟基化和降解来抑制Warburg效应。尽管我们提供了miR-101在NSCLC增殖中具有重要价值的作用，仍然存在一些局限性。MiR-101在IDH2上的作用程度以及miR-101是否影响突变的IDH2还需要进一步的研究。接下来，我们将深入挖掘miR-101在NSCLC增殖中更全面的作用。