可注射性热致水凝胶系统在内镜黏膜下剥离术中的应用基础研究

Gastrointestinal perforation and postoperative stricture are common and troublesome complications of endoscopic submucosal dissection (ESD). Submucosal fluid cushion technique and local injection of triamintecinolone acetonide can be used for preventing and treating these complications, but the effect is often not so satisfied. The present study first applied a novel injectable poly (lactic acid-co-glycolic acid)-poly (ethylene glycol)-poly(lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA-PEG-PLGA) thermogel and its sustained-release system loading triamintecinolone acetonide into ESD. This applied basic research aims to: (1) evaluate the degradability and biocompatibility of the thermogel in vitro and vivo, (2) evaluate the feasibility, safety and efficacy of the thermogel as a submucosal injection substance for ESD, and determine its optimal concentration in living porcine models, (3) evaluate the efficacy of the thermogel loading triamintecinolone acetonide and its underlying mechanisms for the prevention of stricture formation after ESD in vivo and vitro. Thereout, the achievements would improve the safety and effectiveness of ESD, and lay the foundation for future industrialization and clinical application.

消化道穿孔和术后狭窄是内镜黏膜下剥离术（ESD）常见的严重并发症，处理棘手。黏膜下水垫技术和曲安奈德创面局部注射可用于此类并发症防治，但效果并不满意。本研究首次将具有自主知识产权的可注射性PLGA-PEG-PLGA热致水凝胶及其载曲安奈德药物缓释体系应用于ESD术中，通过系列应用基础研究，拟：①体内外考察热致水凝胶的可降解性和生物相容性；②体内评价可降解的热致水凝胶作为ESD术中黏膜下注射材料的安全性、可行性与有效性，并优化凝胶的最适浓度；③体内外评价包载曲安奈德的热致水凝胶系统用于预防ESD术后狭窄的效果及机制。由此，可在具有自主知识产权的可注射热致水凝胶作为黏膜下注射材料和曲安奈德的药物长效缓释载体方面取得创新成果，以提高ESD手术操作的安全性和有效性，并为将来临床应用和产业化奠定基础。

术后穿孔和狭窄是食管内镜黏膜下剥离术（Endoscopic submucosal dissection, ESD）术后的常见、严重并发症，严重影响了患者的日常生活和生命健康。目前，临床主要通过黏膜下水垫技术和曲安奈德创面局部注射防止上述并发症，但效果仍不理想。因此，我们开展了可注射性热致水凝胶系统在内镜黏膜下剥离术中的应用基础研究，发展了一套可注射性PLGA-PEG-PLGA热致水凝胶及其载曲安奈德药物缓释体系，从而提高ESD操作安全性，并预防ESD术后食管狭窄。.在既往工作基础上，我们初步建立了混合物热致水凝胶产品的中试生产工艺，并建立了热致水凝胶产品的检测方法和质量标准，包括建立聚合物分子量及其分布、灭菌工艺对水凝胶稳定性、体外存储的稳定性、冷冻复融性能情况等方面的检测方法和质量标准；通过对热致水凝胶聚合物的相容性分析，证实其具有很好的细胞和血液相容性。.之后，我们应用可注射热致水凝胶材料，对黏膜下水垫注射技术在消化道ESD手术中进行了评价及优化。通过与传统甘油果糖黏膜下注射的比较，证实热致水凝胶对于黏膜层抬举的维持效果优于甘油果糖注射液，减少了操作剥离的难度；研究还证实15 wt%的热致水凝胶在易于注射的同时，对黏膜抬举的维持效果达到最优，并且在ESD黏膜剥离过程中对黏膜层及黏膜下层的自行剥离可达到最佳的效果，是最优化的热致水凝胶浓度。.最后，我们成功构建了曲安奈德载药热致水凝胶体系，并通过对其表征的测定，证实该体系未显著影响热致凝胶化性质和流变学性质；通过检测药物浓度，得到了不同载药浓度的药物累计释放曲线，显示该体系的释放动力学具有明显的浓度依赖性；在成功构建ESD术后食管狭窄动物模型后，通过完善的对照试验，证实局部注射曲安奈德载药凝胶可显著减少术后食管狭窄的严重程度。.综上，我们成功建立了可注射性热致水凝胶及其载曲安奈德药物缓释体系，并证实了热致水凝胶能有效增加ESD手术的安全性，减少手术难度，其载曲安奈德药物缓释体系能够减少ESD术后食管狭窄的严重程度。有望在进一步的验证评价后，未来推广应用至临床。