基于脑梗塞后HMGB1/血脑屏障/Prxs炎症反应网络研究小续命汤治疗脑梗塞的作用机制

Post-ischemic inflammation is an essential step in the progression of cerebral infarction lesions. Recent studies have found that high mobility group protein Bl (HMGBl) and peroxiredoxins (Prxs) are closely related to the different period of the inflammatory response after cerebral infarction. At the hyperacute phase of cerebral infarction (within 6 h), HMGBl is released from injured brain cells to combine with cell surface RAGE or toll-like receptor 2/4 (TLR2/4) and promotes Blood Brain Barrier (BBB) breakdown. Thereafter, circulating macrophages begin to infiltrate into the ischemic brain during the acute phase of cerebral infarction (6 - 24 hrs after stroke). In this phase, the Prxs are expressed abundantly within the necrotic brain cells and released into the extracellular to induce various inflammation through TLR2/4 in macrophages. Xiao-Xv-Ming decoction （XXM） is a valid prescription for the clinical treatment of stroke. Our previous studies have shown that the active ingredients group of XXM could significantly improve the nervous system damage and inflammatory responses caused by cerebral infarction. Based on the HMGB1-BBB-Prxs inflammation network in cerebral infarction, the project will further investigate the effect of XXM on the proteins of inflammation network and illuminate the mechanism and material basis of XXM against cerebral infarction combined with the mathematical method. This project will be benifical to interpret the scientific connotation of XXM in the treatment of cerebral infarction and provide experimental foundation and theoretical basis for clinical application.

炎症反应是脑梗塞后脑组织损伤的关键环节。高迁移率族蛋白Bl(HMGBl)和过氧化物氧还蛋白（Prxs）与脑梗塞后不同时期的炎症反应密切相关。在脑梗塞后6 h内，脑细胞内HMGBl过度表达并释放到细胞外，与细胞表面RAGE受体或Toll样受体2/4（TLR2/4）结合，导致血脑屏障（BBB）的破坏，血液免疫细胞渗透进入脑组织；在脑梗塞后6-24 h，受损的细胞大量表达Prxs并释放到细胞外，激活巨噬细胞上TLR2/4并诱导炎症因子的生成，促进神经细胞的死亡。小续命汤是治疗中风的有效方剂，前期研究表明其有效成分组（XXM）可显著改善脑梗塞造成的神经系统损伤和炎症反应。本项目基于脑梗塞损伤中的HMGB1炎症反应-BBB破坏-Prx炎症反应网络，应用数学建模的方法深入研究其对脑梗塞后不同阶段的炎症反应的作用机制及物质基础，为临床合理应用提供实验基础和理论依据。

脑梗塞又称为缺血性脑卒中，是一类严重危害人类健康的疾病，具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高和并发症多的特点，临床表现为口眼歪斜、语言不利、偏瘫等症状，给社会和家庭造成沉重负担，研发有效的治疗脑梗塞的药物对改善人类的健康和提高脑梗塞患者的生活质量具有重要意义。目前有效的治疗脑埂塞方案是在中风发生后 4.5 小时内给予溶栓药，但溶栓治疗后引发缺血再灌注损伤。脑梗塞再灌注损伤后炎症反应是一个多环节、多因素、多途径损伤的复杂过程，在缺血再灌注的继发性损伤中起关键作用。因此，抑制缺血再灌注后的炎症反应过程是脑梗塞恢复期治疗的重要手段。中药复方“小续命汤”是中医常用治疗中风的有效方剂，本方由麻黄、防己、人参、黄芩、桂枝、甘草、芍药、川芎、杏仁、附子、防风、生姜 12 味药材组成。虽然小续命汤临床应用历史悠久，疗效可靠，但其临床治疗脑中风的主要物质基础及其作用机制等问题还有待阐明，还缺乏有效的实验依据和理论基础。因此，本课题研究应用现代生物技术方法，应用神经炎症细胞模型、神经炎症动物模型，基于脑梗塞损伤后 HMGB1 炎症反应-血脑屏障破坏-Prx 炎症反应网络，在基因、蛋白质水平研究小续命汤治疗脑梗塞的物质基础及作用机制，诠释小续命汤治疗脑梗塞的科学内涵，为小续命汤的临床应用和科学准确用药提供实验基础和理论依据。本课题研究发现，小续命汤有效成分组及其相关成分对LPS诱导神经炎症、对脑缺血再灌注损伤引发的神经炎症均具有良好的疗效；此外，本研究有助于探讨小续命汤有效成分组多成分与脑梗塞后炎症反应网络多靶点之间的联系，推动中医药现代化研究进程。