E3连接酶atrogin-1在心力衰竭中的作用及分子病理机制

心脏衰竭（心衰）是人类死亡的主要病因之一。促炎症细胞因子如TNF-α和IL-1与心衰的发生发展密切相关，是引起心衰的重要危险因素。MAPKs主要包括JNK、p38和ERK三个成员，是介导炎症效应的重要信号通路，在致炎症细胞因子的表达和细胞凋亡中起着关键的作用。磷酸酶MKP-1可特异性的去磷酸化和灭活应激诱导的JNK和p38磷酸化，抑制炎症因子的表达和细胞凋亡。申请人的前期研究表明E3 连接酶atrogin-1通过泛素化降解，抑制心肌细胞中MKP-1活性，激活JNK信号通路，促进缺氧-再灌注诱导的心肌细胞凋亡。但是atrogin-1在心衰发生中作用和分子机理尚未见报道。因此，本研究将探讨atrogin-1促进MKP-1 泛素化和降解的分子机理；在体内外明确atrogin-1通过抑制MKP-1，促进炎症效应和心衰的分子病理机制，为寻找和筛选新的药物靶点，更好地防治心衰提供重要的科学依据。

本课题主要探讨了E3泛素连接酶（包括atrogin-1和Nrdp1）调节心肌细胞肥大、炎症和凋亡及心衰的分子病理机制。发现（1） 在心肌细胞中p38MAPK信号激活可促进E3连接酶atrogin-1 蛋白的泛素化和降解，揭示了一个调节atrogin-1活性的一个新分子机理（见发表的论文1）；（2）明确了E3连接酶atrogin-1 促进LPS诱导的心肌细胞凋亡，抑制LPS诱导的心肌肥大和炎症反应（包括IL-6、TNF-α、CCL20等）的分子机制，主要通过抑制NF-KB和MAPK（JNK/ERK/p38）信号通路而发挥作用（见发表的论文2）；（3）建立了心脏特异表达E3泛素连接酶Nrdp1的转基因小鼠，在体内外证实过表达Nrdp1可抑制ERK1/2和STAT3信号通路、促进ROS产生，继而导致阿霉素（DOX）诱导的心肌细胞凋亡、自噬和心衰的分子机理。这些创新成果为阐释心衰发生的分子机理、寻找和筛选新的药物靶点，更好地防治心衰提供新的科学依据。