Hsf1基因通过调节白介素6的转录表达影响肾脏AA淀粉样变

AA amyloidosis is generally recognized as the predominant form of systemic amyloidosis which is known as reactive or secondary amyloidosis.AA amyloidosis is characterized by the systemic deposition of extracellular fibrils composed of amyloid A protein,the kidney,spleen and liver are the major sites of involvement. In most species, AA amyloidosis occurs sporadically and is typically secondary to chronic inflammation, infection, or neoplasia. Heat shock factor 1 (HSF1), which is a major determinant in heat shock response, is required for acquisition of thermotolerance and protection of cells from various pathological diseases, such as neurodegenerative diseases, oxidative stress, apoptosis, and inflammation. Especially, many growing evidence has pointed to critical roles for HSF1 in neurodegenerative protein misfolding diseases through buffering the toxicity of misfolded proteins, assisting recovery from cellular damage and protecting patients. In this research, we crossed mice lacking the Hsf1 gene (Hsf1-/-)or IL-6 gene（IL-6-/-）, and hypothesized that defective HSF1 might accelerate the extracellular AA amyloid fibril deposition by inhibiting the response of inflammation. Based on these results, we might propose that the role of HSF1 knock-out in renal Amyloid A amyloidosis, which shows a new potent therapeutic strategy for renal Amyloid A amyloidosis.

反应性淀粉样变（AA amyloidosis）是一组在炎症、慢性感染等刺激下形成淀粉样纤维，沉积于机体组织器官而引起的系统性淀粉样变。AA淀粉样变由淀粉样蛋白A组成并沉积于细胞外，主要累及肾脏、脾脏、心脏和肝脏。热休克转录因子1(HSF1)作为调节热休克蛋白表达的主要转录因子，可被热休克、氧化应激、缺血／缺氧等多种应激因素激活，抑制朊病毒蛋白、polyglutamine蛋白等蛋白质的异常聚集/错误折叠；并能够直接作用于炎症因子基因中的热休克元件或炎症相关转录因子IL-6等的转录。但HSF1是否可以影响AA淀粉样变的形成以及通过何种途径实现其作用尚未见相关报道。本研究通过使用HSF1基因剔除小鼠及IL-6基因剔除小鼠构建AA淀粉样变疾病动物模型，对HSF1在肾脏AA淀粉样变沉积过程中的作用机理进行基础理论研究，并为揭示肾脏淀粉样变的形成机制提供了新的科学依据，并为临床预防和治疗提供新的思路。

反应性淀粉样变（AA amyloidosis）是一组在炎症、慢性感染等刺激下形成淀粉样纤维，沉积于机体组织器官而引起的系统性淀粉样变。AA淀粉样变由淀粉样蛋白A组成并沉积于细胞外，主要累及肾脏、脾脏、心脏和肝脏，其中肾脏累及率高达75%-90%，预后较差，患者多死于肾功能衰竭，目前其发病及作用机制尚未完全清楚。热休克转录因子1(HSF1)作为调节热休克蛋白表达的主要转录因子，可被热休克、氧化应激、缺血／缺氧等多种应激因素激活，抑制朊病毒蛋白、polyglutamine蛋白等蛋白质的异常聚集/错误折叠；并能够直接作用于炎症因子基因中的热休克元件或炎症相关转录因子转录。但HSF1是否可以影响AA淀粉样变的形成以及通过何种途径实现其作用尚未见相关报道。本研究通过使用IL-6基因剔除小鼠，构建AA淀粉样变疾病动物模型，结果显示IL-6的表达与血清中SAA的表达浓度呈正相关关系，IL-6表达缺失有效的抑制了AA淀粉样变的沉积程度。此外，本研究还通过使用HSF1基因剔除小鼠构建AA淀粉样变疾病动物模型，结果显示HSF1与IL-6 呈负相关关系。HSF1的缺失导致了IL-6表达升高，从而导致肝脏及血清中产生大量SAA，加剧了肾脏淀粉样变沉积程度。因此，HSF1 是影响系统性反应性淀粉样变形成的新的关键基因，HSF1的缺失通过对IL-6表达的上调来促进SAA的产量，从而加剧AA淀粉样变物质的沉积程度。本研究通过对HSF1在肾脏AA淀粉样变沉积过程中的作用机理进行基础理论研究，为揭示由淀粉样变沉积所引起的多种疾病的发病机制提供了新的科学依据，并为肾脏淀粉样变的临床预防和治疗提供新的思路。