COX-2/PGE2通路调控肝细胞肝癌HIF-2α表达的机制研究

Formation of hypoxic microenvironment is an important reason for failure of hepatocellular carcinoma (HCC) therapy. Hypoxia-inducible factor-2α (HIF-2α) is a key mediator under the hypoxic state, but the mechanism that regulates its expression remains unknown. In our previous studies of HCC cells, we found that prostaglandin E2 (PGE2), the active product of cyclooxygenase-2 (COX-2), could inhibit the degeneration of HIF-2α by inhibiting the expression of Von Hippel–Lindau (vHL) and preventing autophagy. The COX-2/PGE2 pathway might regulate the degeneration of HIF-2α through the vHL and autophagy pathways, but the underlying molecular mechanisms are still unclear. Using techniques, such as cell culture, protein chips, immunoblotting and in vivo animal experiments, the present study will examine the role of COX-2/PGE2 pathway in this process under hypoxic conditions, which may provide potential protein targets and experimental evidence for the development of therapeutic agents against HCC.

缺氧微环境的形成是导致肝癌治疗失败的重要原因，缺氧诱导因子- 2α（HIF-2α）是缺氧下起关键作用的调控因子，但HIF-2α表达调控的机制尚不清楚。 我们前期在肝癌细胞中研究发现环氧合酶-2（COX-2）活性产物PGE2（前列腺素E2）可通过抑制 vHL(Von Hippel–Lindau) 表达抑制HIF-2α降解，亦可通过抑制细胞自噬激活抑制HIF-2α降解。 COX-2/PGE2通路可能是通过vHL途径与自噬途径共同调控HIF-2α的降解，但其分子调控机制尚不明确。本研究拟在缺氧环境下应用细胞培养、蛋白芯片、免疫印记、动物实验等技术，探讨COX-2/PGE2通路在此过程中的调控机制。本项目将为肝癌治疗药物的开发提供潜在的蛋白靶点及实验依据。

缺氧微环境的形成是导致肝癌治疗失败的重要原因，缺氧诱导因子- 2α（HIF-2α）是缺氧下起关键作用的调控因子，而HIF-2α表达调控的机制尚不清楚。本课题结合前期基础进一步研究发现，缺氧环境下COX-2/PGE2轴可通过降低E3-泛素连接酶VHL表达，抑制HIF-2α蛋白的降解；通过影响细胞自噬调控HIF-2α蛋白的 降解；通过激活MAPK/TGF-α/EGFR蛋白信号促进HIF-2α的质核转移并对HIF-2α的蛋白活性进行调节；COX-2/PGE2通路的特异性抑制剂Meloxicam和Celecoxib可协同增强Sorafenib的抗肝癌活性；血管生成素-2（Angiopooetin-2, Ang-2）是HIF-2α特异性转录调控的下游蛋白，Ang-2是VETC(+)肝癌形成的关键，而COX-2/PGE2轴可对此过程进行间接调控；HIF-2α可影响肝癌相关的血管生成，是肝癌产生癌巢转移的重要调控因子。本研究成果为Sorafenib增敏药物的研发提供了数据支持，而COX-2/PGE2通路的特异性抑制剂Meloxicam和Celecoxib是增敏药物中的重要候选者。本项目将为肝癌治疗药物的开发提供潜在的蛋白靶点及实验依据。