Hippo-YAP信号通路在卵巢癌发生和恶性转移中的作用和机理研究

卵巢癌作为妇科恶性疾病，致死率极高。卵巢癌90%以上起源于卵巢表面上皮细胞，但目前对于卵巢表面上皮增殖、分化的调控机制还很不清楚。近年来的研究表明，卵巢癌细胞系中可能存在具有增殖、分化潜能、并对化疗药物有耐受力的卵巢癌干细胞。Hippo-YAP信号通路与器官大小维持、干细胞全能性维持和癌症发生密切相关， YAP作为Hippo通路中的重要成员，与TEAD家族协同作用调节上皮细胞-间充质细胞转化，并能够维持干细胞特性。YAP在小鼠肝脏过表达导致肝癌的发生，敲除YAP上游激酶MST1/2同样引发肝癌。本试验组利用多种人类卵巢癌细胞系，阐明Hippo-YAP信号通路对卵巢癌干细胞自我更新、增殖和分化的调控机制，同时以YAP过表达小鼠和MST1/2条件基因敲除小鼠模型，研究Hippo-YAP信号通路在卵巢癌发生中的作用机理，为卵巢癌的临床研究和癌干细胞的临床应用提供重要理论基础和新的思路。

卵巢癌作为妇科恶性疾病，致死率极高。卵巢癌90%以上起源于卵巢表面上皮细胞，但目前对于卵巢表面上皮增殖、分化的调控机制还很不清楚。本课题利用多种人类卵巢癌细胞系、人卵巢癌组织和小鼠实验模型，阐明了Hippo-YAP信号通路对卵巢癌干细胞自我更新、增殖和分化的调控机制和作用机理。发现YAP蛋白及其辅因子（TEAD家族转录因子）在人浆液性和粘液性卵巢癌临床样本中高表达。在体外培养的多个卵巢癌细胞系中过表达持续激活型YAP会促进这些卵巢癌细胞的增殖和克隆形成能力。通过对人卵巢癌样本的分析和对患者的回访发现，患者的生存时间与卵巢癌细胞中YAP和TEAD的表达量具有相关性：YAP/TEAD阳性的卵巢癌恶性程度更高，具有更高、更快的致死率。在深入研究中发现，YAP之所以在卵巢癌中具有上述功能，是由于YAP和TEAD家族转录因子在卵巢癌启始细胞（有些文献中称为肿瘤干细胞）中高表达。这些卵巢癌启始细胞具有比普通卵巢癌更强的克隆形成和分化能力。YAP和TEAD促进这些细胞中增殖和抗药性相关基因的表达，维持它们的存活并保持其低分化状态，因此使卵巢癌组织对化疗药物具有更强的抵抗力，恶性化程度更高。在卵巢癌相关基因的研究中，通过卵巢颗粒细胞癌和浆液性卵巢上皮细胞癌的小鼠模型，阐明了多个基因在卵巢癌发生和耐药性形成中的作用。研究了化疗药物对卵泡发育和卵子成熟的药理作用，阐明了化疗药物的靶分子——CRL4泛素连接酶和DNA拓扑异构酶II在卵泡生长和卵母细胞减数分裂中的作用。