间歇性观察下复杂疾病过程的变量选择

The study of individuals with complex chronic disease provides information on the incidence of disease, the rate of disease progression, the effect of risk factors, and the extent of heterogeneity in the course of disease. This project is concerned with variable selection in complex disease processes subject to intermittent observation based on multi-state model with intensity functions governing transition between disease states. We consider the problem in the following four scenarios. Firstly, in many situations, individuals in a study are observed only at intermittent inspections at which progression status can be determined, thus times of disease progression are interval-censored. Secondly, the inspection process and event process are not independent, that is the inspection process is outcome-dependent. Thirdly, onset time of some chronic disease is unobservable and thus the time origin for analysis is unknown. Lastly, when chronic disease affects multiple organ systems, the dependence of the disease processes should be considered and joint modeling of progression in several organ systems is important. It is a challenge for modeling, analyzing and selecting variables based on the penalized likelihood function due to the incomplete, biased and dependent complex data. This project will focus on the development of methodology regarding the multi-state models and variable selection approaches for analyzing the complex disease processes. Data of chronic diseases such as psoriatic arthritis, cognitive impairment and age-related macular degeneration will be analyzed to illustrate these issues and demonstrate the proposed methodology.

对患有复杂慢性疾病个体的研究，提供了关于疾病发病、发展过程中的影响因子以及个体之间差异的信息。本项目关注的是基于转移强度的多状态模型，研究间歇性观察下复杂疾病过程的变量选择问题。首先，研究中个体的状态通常仅在间歇性观察时可以确定，因而事件发生的时间是区间删失的。其次，个体的观察时间与检测结果是不独立的，也就是相邻的两次观察之间的时间差与疾病的发展过程是相关的。第三，一些慢性起病隐匿的疾病的发病时间是不可观测的，因此时间原点是未知的。 最后，当慢性疾病影响多个器官系统时，需考虑相关疾病过程之间的依赖性。不完整的事件观察历史所导致的不完整、有偏差、相依的复杂数据对模型的建立和基于惩罚似然函数进行变量选择提出了很大的挑战。本项目将在综合运用有关多状态模型与变量选择方法的基础上，以期发展出对于复杂疾病数据分析可用的方法，并以牛皮癣性关节炎、认知障碍和黄斑变异等慢性疾病数据为对象进行实例验证。

随着社会的发展和人民生活水平的提高，如风湿性关节炎、阿尔茨海默病、视力退化、癌症等复杂慢性进展性疾病的发病率呈现上升趋势，已经成为影响人们生活质量的主要疾病，给家庭及社会造成了极大的压力和负担，因此对于这类疾病的早期预防和干预，以及如何给予患者更佳的治疗和护理已成为一个急需解决的课题。对患有复杂慢性疾病个体的研究，提供了关于疾病发病、发展过程中的影响因子以及个体之间差异的信息。本项目的研究内容为间歇性观测下复杂疾病过程中的变量选择问题，研究目标为几种典型的生物医药数据的模型建立与预测问题，结合经典的多状态模型发现疾病发生发展阶段的危险因素，探讨疾病预防与治疗的相关问题。本项目将在综合运用有关多状态模型与基于惩罚似然函数进行变量选择方法的基础上，以期发展出对于复杂疾病数据分析可用的方法。2020年发表在Biostatistics期刊上关于区间删失数据变量选择模型的预测能力研究的文章，该文通过构造此多状态模型帮助我们研究在间歇性观测下如何更好的对疾病过程进行预测，该内容有望进一步辅助治疗干预措施的评估以及在个体或人口水平下的预测模型的建立。在应用领域上，多状态模型变量选择方法及预测已应用在关于肝细胞癌的复发生存临床预测统计模型的合作项目中。我们利用临床相关参数，如不同治疗方案、肝功能指标、肿瘤状态等成功构建了早期米兰标准内肝细胞癌预后预测评估的个体化特异性统计模型。该模型可用来探索早期肝细胞癌三种根治性治疗方法对不同肝细胞癌患者的预后效果，有望在临床层面上辅助优化早期肝细胞癌个体化多学科治疗决策。该研究部分成果已通过短文letter形式于2019年发表，进一步研究成果目前正在投稿阶段。已发表论文1篇，参加国内外学术会议及交流4次，项目在生物医药方面的相关应用已有初步结果，包括合作项目的短文发表及国际会议的汇报。