基于α-羰基金卡宾实现的分子间反应研究

The generation of α-oxo gold carbenes via gold-catalyzed inter- or intramolecular oxidation of alkynes represents a significant advance in gold catalysis. The reaction has many advantages such as mild condition, high-efficiency, environmentally benign and mild operating condition. However, the intermolecular reaction of α-oxo gold carbenes generated via the alkyne oxidation is a formidable task because the gold carbene is very reactive resulting in the nucleophilic attack to alkynes. We assume that the length of carbon chain connected to the reactive functional groups could control the selectivity between intra- and intermolecular reaction. Reasoning light of this, we plan to develop the intermolecular reaction of α-oxo gold carbenes generated via intermolecular alkyne oxidation, which will present some novel methods for the synthesis of carbonyl compounds. The research contents include α-oxo gold carbene intermolecular insertion、intermolecular cyclopropanation、the cleavage reaction of C-O bond and C-N bond, multicomponent reaction. This project will build some simple、highly-efficiency and chemoselective routes to the synthesis of α-trifluoromethyl ketone, α-cyclopropyl ketone and so on. Moreover, this research will present some direct insight into the mechanisms of intermolecular reaction via α-oxo gold carbenes and promote the development of gold catalysis. In a word, this project will provide new strategies for α- substituted carbonyl compound-type drug design and synthesis, which has important academic significance and application value.

α-羰基金卡宾反应具有反应条件温和、绿色高效、实验操作简单等优点。通过亲核性的氧进攻金活化的炔基生成α-羰基金卡宾是金催化化学的重大进步。但是，由于金卡宾的高活性，使卡宾极易与炔烃底物反应，所以现阶段金卡宾参与的分子间反应的研究非常少。通过对已有的金卡宾反应机理的分析，我们设想可以通过改变炔烃与活性官能团的碳链长度来实现分子间/内反应的选择性。基于此，本项目拟发展α-羰基金卡宾参与的分子间反应，以合成多样性的羰基化合物。研究内容包括金卡宾的分子间插入反应、环丙烷化反应、卡宾作用下C-O键、及C-N键断裂反应及多组份反应；以高效、简便和选择性地在羰基α位导入三氟甲基、环丙烷等基团。该项目的顺利实施不仅能揭示α-羰基金卡宾参与的分子间反应规律，从而推动金催化化学的发展；还能为含α-取代羰基结构单元的天然产物及药物分子的设计与合成提供新策略，具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

本项目的研究可以分为以下四个部分：1）研究金催化氧化炔烃与一系列亲核试剂的分子间反应，合成了多种α-取代甲基酮类化合物。包括：金催化末端炔烃与烷基羧酸反应合成α-烷酰氧基甲基酮；金催化末端炔烃与醇反应合成α-烷氧基甲基酮；金催化末端炔烃与甲基磺酸酯反应合成β-羰基甲磺酸酯；金（银，铜等）催化取代炔烃与水的分子间反应合成α-卤代甲基酮和β-羰基磷酸酯类化合物。这些研究我们均提出了详细的反应机理；2）探索了金催化氧化末端炔烃生成的羰基金卡宾切断四氢吡喃、1,4-二氧六环的碳氧键，合成羰基甲磺酸酯类化合物；切断N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺的碳氮键1,3-二羰基化合物的反应并做了机理研究；3）发展了金催化炔酰胺生成金卡宾，再与苯基叠氮的反应合成 [1,4]恶嗪并[3,2-b]吲哚，1H-吡嗪并[2,3-B]吲哚化合物，[1,4]-恶嗪[3,2-c]-异喹啉化合物的新方法，其反应机理是金催化炔烃生成金卡宾进行O-H插入反应；4）运用金催化氧化炔烃生成羰基金卡宾与腈反应生成2’,5’-二取代噁唑，合成了13种的17-(2’,5’-二取代噁唑基)-雄甾-4,16-二烯-3-酮衍生物, 并对其生物活性进行测试。运用金催化末端炔烃与烷基羧酸反应生成α-烷氧酰基甲基酮，发展了固载催化合成药物分子醋酸氢化可的松绿色工艺。总之，这些研究结果拓宽了炔烃的应用范围，为合成含α-取代羰基结构单元的重要化合物提供了新方法。