microRNA基因单核苷酸多态性与肺癌遗传易感性的分子流行病学研究

肺癌的发生与环境和遗传因素有关，遗传因素在致癌过程中起重要作用，但关键环节尚未阐明。研究证实microRNA (miRNA)参与肿瘤发生过程，提示其可能在肺癌发生中起关键作用。本研究拟利用生物信息学方法寻找肺癌相关的miRNA调控模块并确定其中的miRNA基因序列内及其附近区域的单核苷酸多态性（SNP）；采用大样本人群病例对照研究方法结合分子生物学检测技术探讨这些SNP对肺癌发生的危险度，在此基础上探讨相关的基因-基因和基因-环境在肺癌发生中的交互作用；对危险度分析有意义的miRNA SNP进行相关的生物学功能研究，如采用双萤光素酶报告基因检测技术探讨这些SNP在miRNA对靶基因表达转录调控中的作用等。本研究旨在发现与肺癌发生相关的miRNA单核苷酸多态性，揭示其在致癌过程中的关键作用，研究结果对深入阐释肺癌发生发展的内在机制和遗传易感性有重要学术价值。

微小RNA（microRNA，miRNA）在细胞生长、增殖、凋亡和肿瘤形成等生物学过程起着重要的作用。研究发现miRNA可通过调控其靶基因介导的信号转导通路从而影响肿瘤的发生和发展。本研究的科学假说为：miRNA基因单核苷酸多态性（SNP）影响肺癌的发病风险。利用生物信息学和系统评价等方法，我们筛选了12个位于miRNA基因的SNP；通过分子流行病学病例对照研究方法探讨这些SNP对肺癌发生危险度的影响，结果发现miR-146a基因的rs2910164多态性位点为突变基因型CG或GG的个体发生肺癌的危险性降低（OR分别为0.76和0.64，95%CI为0.59-0.99和0.46-0.90），该SNP位点的突变型等位基因对肺癌呈保护作用（OR=0.80，95%CI=0.68-0.94）。基因-环境交互作用分析未发现这些microRNA基因单核苷酸多态性与环境暴露危险因素存在相加或相乘交互作用。生物学功能研究表明，miR-146a基因rs2910164多态可通过调控TRAF6靶基因影响肺癌细胞的增殖。利用肺癌组织研究基因表达结果显示，携带rs2910164突变型等位基因者miR-146a表达水平明显高于不携带者（P<0.05）。生物信息学研究发现miR-146a基因rs2910164多态性的野生型等位基因与突变等位基因对应的miR-146a的二级结构略有不同，C等位基因对应的二级结构稳定性较差。因此，本课题得出结论：miR-146a基因rs2910164多态性与肺癌的易感性有关，该多态可能通过影响miR-146a的表达水平及二级结构、通过调控靶基因从而影响肺癌的发生。本研究提示miR-146a基因rs2910164多态性可能作为肺癌发生发展潜在的重要的生物学标志物，这不仅为揭示miRNA在致肺癌过程中的作用、阐明miRNA对基因表达的调控提供一定的理论依据，而且对深入阐释肺癌发生发展的内在机制和遗传易感性有重要学术价值。