Circ-PRMT5调控膀胱癌上皮间质转化的作用及机制研究

Tumor invasion and metastasis account for major death casue of patients with bladder cancer. Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) plays an important role in bladder cancer’s invasion and metastasis. As a new group of small RNAs, circular RNAs are involved in the occurrence and development of tumor. Our team recently found that circ-PRMT5 was highly expressed in bladder cancer tissues and was positively correlated with poor prognosis and tumor staging. Knocking down of circ-PRMT5 in Bladder cancer can inhibit cell migration and invasion. Further studies have shown that circ-PRMT5 binds and inhibits miR-30c, and then elevates SNAIL1 and promotes EMT. This study suggests that circ-PRMT5 can promote EMT of bladder cancer cells, thereby promoting migration, invasion and metastasis of bladder cancer cells. This study also clarifies the mechanism of circ-PRMT5 in bladder cancer by regulating miR-30c-3p / SNAIL1 pathway and analyzes the correlation between circ-PRMT5, miR-30c-3p and SNAIL1 with clinical specimens of bladder cancer. The completion of this project will clarify the molecular mechanism of circ-PRMT5 promoting bladder cancer metastasis, and may provide a new strategy for the comprehensive diagnosis and treatment of bladder cancer.

肿瘤侵袭转移是膀胱癌肿瘤患者死亡的主要原因，上皮-间叶细胞转化（EMT）在膀胱癌的侵袭转移中起关键作用。环状RNA作为一种新的小RNA，参与了肿瘤的发生、发展。我们团队最近发现circ-PRMT5在膀胱癌肿瘤组织中高表达，与患者不良预后、肿瘤分期呈正相关；膀胱癌细胞中敲低circ-PRMT5，可抑制其迁移和侵袭；进一步研究发现circ-PRMT5可结合并抑制miR-30c，使SNAIL1升高并促进EMT。本研究拟明确circ-PRMT5可促进膀胱癌细胞EMT，从而促进膀胱癌细胞的迁移、侵袭和转移；阐明circ-PRMT5在膀胱癌中的作用机制是通过调控miR-30c-3p/SNAIL1通路；在膀胱癌临床标本中分析circ-PRMT5、miR-30c-3p、SNAIL1之间的相关性。本项目的完成将阐明circ-PRMT5促进膀胱癌转移的分子机制，可能为膀胱癌的综合诊治提供新策略。

膀胱癌是我国泌尿系统最常见恶性肿瘤之一。肌层浸润性膀胱癌具有间质样表型，侵袭转移能力强，患者预后差，转移性膀胱癌患者则更甚。因此，深入研究膀胱癌的转移机制，尤其是侵袭转移机制是亟待解决的重要问题。同时，对寻找新的治疗靶点对膀胱癌的治疗有重大的研究意义和临床价值。近年来，环状RNA （circRNAs）的异常调控及其在癌症中的作用引起了广泛关注。然而，circRNA在肿瘤细胞上皮-间叶细胞转化（EMT）中的功能和临床意义尚不清楚。本研究发现circPRMT5，在膀胱癌组织中经常过表达，其表达上调与晚期疾病及更差的生存率相关。本研究进一步通过在膀胱癌细胞系和异种移植小鼠模型进行功能和机制分析，发现circPRMT5可促进EMT过程，同时，揭示了circPRMT5可通过海绵化miR-30c，遏制其抗肿瘤效应。通过临床分析，发现circPRMT/miR-30c/SNAIL1/E-cadherin通路在膀胱癌的进展中极为重要。我们发现在膀胱癌患者血清及尿液外泌体中发现了circPRMT5的表达上调，并发现其与肿瘤转移相关。本研究的研究发现揭示了circPRMT5在EMT中的作用及机制，发现了circPRMT5是患者评估预后极佳的生物标志物，并为未来药物研发提供了新的靶点。此外，本研究发现circCA12在膀胱癌细胞系及组织中表达显著上调。本研究数据显示沉默circCA12后，膀胱癌细胞的增殖及集落形成能力受到抑制，转染si-circCA12或sh-circCA12可减弱膀胱癌在体内及体外的迁徙及转移能力。本研究进一步揭示了circCA12可通过海绵化miRNA-1184，上调RAS家族基因中NRAS、KRAS和HRAS的表达。本研究结果发现circCA12/miRNA-1184/RAS是膀胱癌进展的调节轴，我们的研究对于膀胱癌精准治疗相关药物研发有着重要作用。