ATBF1转录因子在乳腺分化与发育以及肿瘤形成中的作用和机制研究

Breast cancer has become the commonest cancer in major cities of China. Our published and preliminary studies suggest that ATBF1 regulates stem/progenitor cell differentiation, mammary gland development and tumorigenesis, but the exact functions and mechanisms remain to be elustrated. In this project, we will use Atbf1 knockout mice and in vitro models and apply genetic, biochemical, genomic and histological approaches to study three important questions: (1) To determine the role of Atbf1in cell differentiation and mammary gland development during pregancy and lactation. (II) To examine the effect of Atbf1 inactivation on tumorigenesis and susceptibility to tumorigenesis. (III) To understand how Atbf1 modulates cell differentiation, mammary gland development and tumorigenesis, including the identiciation of ATBF1 transcriptional complex, discovery of the genes and pathways regulated by ATBF1, and clarification of the regulatory relationship between ATBF1 and PrlR. These studies will eventurally improve the diagnosis and treatment of breast cancer.

乳腺癌发病率和死亡率在我国迅速上升，已成为城市女性第一大肿瘤。前期结果提示，ATBF1转录因子和激素信号相互作用，调控乳腺细胞分化、组织发生和肿瘤形成。但是其具体功能和机制尚有待研究。本项目以Atbf1乳腺敲除小鼠为模型，结合体外培养的乳腺细胞系，应用遗传学、生物化学、基因组学和分子组织病理学等多种手段，进行下列三方面的研究：1、利用ATBF1乳腺敲除小鼠，结合组织形态和分子分析来确定ATBF1在乳腺发育中的调控功能。2、利用同样的动物模型和分析方法并结合诱导乳腺肿瘤的孕激素类似物处理来检测ATBF1缺失在乳腺肿瘤形成和肿瘤易感性获得中的作用。3、利用生物化学、基因组学和生物信息学等手段来研究ATBF1调控乳腺发育和肿瘤发生的分子机制，包括ATBF1转录复合体的鉴定、ATBF1调控的基因和分子信号通路与网络的发现以及ATBF1对泌乳素受体的调控。本项目有助于乳腺癌的诊断和治疗。

本项目旨在研究ATBF1与激素信号相互作用，调控乳腺分化、组织发生和肿瘤形成，我们进行了下列三方面的研究：1、利用 Atbf1乳腺敲除小鼠，确定Atbf1在孕期、哺乳期和退化期乳腺发育中的调控功能。2、检测 ATBF1 缺失在乳腺肿瘤形成和肿瘤易感性获得中的作用。3、研究 ATBF1 调控乳腺发育和肿瘤发生的分子机制，包括 ATBF1 转录复合体的鉴定、ATBF1 调控的基因和分子信号通路与网络的发现以及 ATBF1 对泌 乳素受体的调控。我们的结果表明：Atbf1的敲除显著抑制孕期乳腺分枝形态发生和腺泡形成。孕激素本身促进乳腺导管分枝，但是Atbf1的敲除通过抑制细胞增殖显著抑制了孕激素的这种作用。到了泌乳期，Atbf1继续发挥重要功能，通过诱导催乳素受体和Prlr-Jak2-Stat5通路来介导催乳素信号维持乳腺腺泡成熟和乳汁分泌的功能。另外，ATBF1是ER/PR阳性乳腺癌细胞生长所必需的。在孕激素抑制ER依赖性的乳腺肿瘤生长过程中，ATBF1也发挥重要作用。同时，ATBF1的SUMO化修饰对于ATBF1的功能可能起到了关键作用。我们的研究有助于乳腺癌的诊断和治疗。