芳烃受体Ahr对RIG-I样受体介导的固有免疫反应的调节及机制研究

RIG-I-like receptors recognize virus-derived RNA and initiate innate immunity, and thus play important roles in infection diseases. Although intensively studied, the mechanism of PRR signal transduction remains un-illuminated. Our primary results indicate that expression of aryl hydrocarbon receptor, Ahr, oppositely regulates VSV-induced proinflammatory cytokine and type I interferon production. The present project will investigate the role of Ahr in RLR-mediated innate immune responses in vitro and in vivo, illuminate the mechanism by which Ahr regulates innate immune responses, providing novel target for the therapy of infection diseases.

RIG-I样受体识别病毒RNA，介导炎症因子与I型干扰素产生，是哺乳类动物免疫细胞启动抗病毒固有免疫反应的关键性分子。尽管在过去10年中备受关注，RLR信号转导与调节的分子机制，特别是对炎症与I型干扰素信号免疫平衡的调节机制仍未完全阐明。我们初步的实验结果显示，芳烃受体Ahr表达抑制VSV感染诱导的炎症因子产生同时却增强I型干扰素的产生。本课题将利用基因转染、RNA干扰、基因敲除等方法进一步研究Ahr表达在体内外对RLR介导的固有免疫反应的调节作用，阐明Ahr调节RLR介导的固有免疫反应的分子机制，为感染性疾病的治疗提供新的靶标。

TLR、RLR等模式识别受体识别病原保守成分，是哺乳类动物免疫细胞启动机体固有免疫反应的关键性分子，在感染等多种疾病的发生、发展中起重要作用。尽管备受关注，模式识别受体信号转导的分子机制仍未完全阐明。泛素化作为重要的蛋白质翻译后修饰，在细胞生长发育过程中发挥关键作用，但有关非赖氨酸残基泛素化的重要作用尚未完全阐明。本项目研究了Ahr基因缺失对巨噬细胞抗病毒免疫反应的影响，同时利用基因转染、免疫共沉淀和液相色谱串联质谱分析等方法研究Nedd4l表达在体内外对TLR、RLR介导的固有免疫反应的调节作用，发现Nedd4l能够调控抗病毒固有免疫应答，通过与信号分子TRAF3相互结合并对其C56和C124半胱氨酸残基进行K29位泛素化修饰，促进LPS和VSV诱导的炎性细胞因子和Ⅰ型干扰素的产生，提高小鼠对VSV病毒感染的抵抗力。本项目发现了TLR、RLR信号传导新机制，为感染性疾病的治疗提供新的靶标。