甲状腺激素调控比目鱼眼睛移动的细胞分裂信号途径

目前人们对比目鱼眼睛左右不对称的进化起源仍知之甚少，了解眼睛移动的分子机制是揭开其进化之谜的关键。我们已证明是眶下皮肤组织的细胞分裂导致眼睛移动。注射细胞分裂抑制剂至眶下皮肤组织中，能完全抑制眼睛移动。大量研究表明甲状腺激素调控比目鱼眼睛移动。用甲状腺激素合成抑制剂处理比目鱼，眶下皮肤组织的细胞分裂被完全抑制，说明甲状腺激素可通过调控眶下皮肤组织中的细胞分裂，进一步调控眼睛移动。在比目鱼类，还不确定甲状腺激素通过与何种受体结合来调控细胞分裂。本研究将以牙鲆等为研究对象，调查甲状腺激素受体和整联蛋白Integrin αVβ3在眶下组织的分布模式，通过基因功能抑制和相关药物抑制等实验，明确甲状腺激素-甲状腺激素受体途径和甲状腺激素- Integrin αVβ3途径在调控眼睛移动中的作用，为今后全面揭示甲状腺激素调控比目鱼类眼睛移动的分子机制奠定基础。

进一步发现眶下分裂细胞推动眼睛移动的机制普遍存在于比目鱼类。我们根据调控眼睛移动的信号分子的基因表达在眶下要强于眶上的筛选原则，发现影响甲状腺激素T4转化为T3的脱碘酶II和III、T3受体TRαA和TRβ1为候选基因，其在眶下的表达要强于眶上，而且甲状腺激素合成抑制剂能使这种眶下与眶上的表达差异消失，表明T4-Dio2-T3-TRαA/TRβ1为甲状腺激素调控眼睛移动的主要信号通路，与甲状腺激素调控蝌蚪变态的信号通路类似。首次发现过量9-顺-视黄酸也会阻断眼睛移动，表明通过与甲状腺激素受体形成异二聚体的RXR也共同参与眼睛的移动。RAS/RAF/MAPK可能是参与9-顺-视黄酸和T3共同的下游调控眶下皮肤生角质细胞分裂的主要信号通路。本项目也进一步调查了眼睛移动导致额骨变形的分子机制，发现额骨变形是额骨受到眼睛移动带来的机械力引起成骨细胞凋亡的结果，感受机械力的FAK分子诱导BMP2进一步诱导线粒体途径的细胞凋亡通路。发现通常只有在鱼类眼睛中表达的视蛋白基因，在皮肤等其它组织中表达。提出了解释比目鱼类适应进化的假说，认为背方双视野的获得和扩大是此类群进化的关键，并提出哪只眼睛移动，与胚胎阶段眼睛形成有关，而眼睛移动的距离则可能受眼睛形成和变态阶段甲状腺激素和视黄酸等共同的影响。