硫化氢-CXCR6/CXCL16介导巨噬细胞动员和分化及其在心肌梗死发展中的作用与机制研究

Inflammatory processes is critical for MI and underlie a complicated balance in myocardial infarction and protection. Macrophages are an important contributor to the pathophysiology of cardiac injury and pertaining to pathological mechanisms are an evolving area of intense research and debate. However, the mechanisms of macrophage in acute MI remain further data accumulate. Our previous study found that the CD11b+ monocytes were significantly inhibited and the autophagy was attenuated contributing to acute MI via disruption of the CXCL16/CXCR6 signaling cascade. In addition, our preliminary experiments investigated the cardioprotective effects of H2S were enhanced by inhibiting the migration of CD11b+Gr-1+ myeloid cells from the spleen into the blood and by attenuating post-infarction inflammation. Therefore, we put forward the hypothesis that H2S and CXCR6/CXCL16 signaling pathway play important roles in the proliferation, activation, and differentiation of macrophages, contributing to regulate the immune cells, suppress the inflammation of acute MI, and protect the myocardial ischemia injury. To prove the hypothesis, we will construct acute MI murine models with wild type and CXCR6-KO mice. We want to investigate the mechanisms of H2S-CXCR6/CXCL16 signaling pathway in the activation and differentiation (M1/M2) of macrophages associated to acute MI and cardiac fibrosis, and try to shed light on the novel targets of fundamental study and clinic therapy of acute MI.

炎症是心肌梗死（MI）的关键机制，而且是心肌损伤与抗损伤中复杂的平衡过程。巨噬细胞在MI进展中具有重要作用，但机制有待进一步阐明。我们前期研究发现阻断CXCR6/CXCL16信号通路减少CD11b+单核细胞向损伤心肌组织的迁移，抑制心肌细胞自噬而发挥心肌保护作用。我们近期研究揭示急性MI促进CD11b+Gr-1+细胞动员和浸润心肌组织，加重心肌损伤，硫化氢（hydrogen sulfide, H2S）可调控免疫细胞、抑制炎症反应，发挥心肌保护作用。假说：H2S和CXCR6/CXCL16信号通路可介导急性MI后巨噬细胞的动员及分化，调控炎症，减轻心肌损伤。本项目拟采用野生型和CXCR6-KO小鼠建立急性MI模型，从分子、细胞到动物，阐明H2S-CXCR6/CXCL16信号通路在急性MI后巨噬细胞动员、分化（M1/M2）、心肌损伤和心室重构中的作用，希望可以为临床急性MI患者的治疗提供新靶向。

项目的背景、主要研究内容: 随着溶栓及介入治疗的快速发展，急性心肌梗死（MI）患者的早期死亡率显著下降，但大量患者进入MI后的恢复期，引起心肌纤维化、心室重构。心室重构则导致心室组织纤维化和疤痕形成，降低心脏的收缩和舒张功能，最终导致心衰。改善损伤愈合进程是急性MI治疗中最大的挑战之一，尤其是对一些机体修复能力受损的患者，如高龄及虚弱患者。研究证实，炎症反应是急性心肌损伤后的主要反应，是心肌损伤与抗损伤中复杂的平衡过程，在心室重构过程中起重要作用，与预后密切相关。我们研究发现急性MI后存在免疫细胞向损伤心肌组织动员和浸润，加重心肌损伤，而硫化氢（H2S）干预可调控免疫细胞、抑制炎症反应、抑制心肌细胞自噬和凋亡，进而发挥心肌保护作用。.重要结果：目前已发表论文5篇，接受1篇，其中SCI收录论文4篇，杂志分别为：Cell Transplant，J Cell Mol Med，Journal of Medical and Biological Research 等。.关键数据：1.H2S干预，通过调控机体MI后急性期、亚急性期及慢性期的CD11b+Gr-1+细胞水平，提高MI后的存活率、减少炎症细胞向心肌组织的浸润和动员，发挥心肌保护作用；2.H2S预处理，通过调节细胞凋亡和自噬相关蛋白等机制，发挥保护人心脏成纤维细胞的氧化应激损伤；3..H2S干预，通过阻断线粒体中氧自由基（ROS）的产生、抑制Bcl-2/Bax细胞凋亡途径的活化，对H2O2诱导的心肌细胞损伤中具有有效的保护作用；4..蛋白激酶C（PKC）的关键作用心肌功能障碍中的异构体，尤其是缺血再灌注损伤下心肌线粒体中PKC-ε的缺乏。PKC-ε和PKC-δ的异常线粒体转位诱导ROS依赖性Drp1磷酸化和caspase级联激活，导致线粒体不稳定和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）介导的线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，最终导致线粒体触发的心肌细胞凋亡。.科学意义：炎症反应是急性心肌损伤后的主要反应，并在心室重构过程中起重要作用，与预后密切相关。H2S可调控免疫细胞、抑制炎症反应、抑制心肌细胞自噬和凋亡等，发挥心肌保护作用。这可能有助于更好的了解免疫细胞在心肌损伤过程中的细胞间相互作用，为临床治疗提供理论依据。