CXCL16/CXCR6在类风湿关节炎发病中的作用及其机制研究

趋化因子CXCL16及其受体CXCR6与类风湿关节炎(RA)的炎症和骨破坏密切相关。其通过趋化T细胞参与RA的发病，而有关其参与RA的滑膜炎症及骨质破坏的机制尚不清楚。本研究通过分离培养RA患者及胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠的T细胞、成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)和破骨细胞前体细胞,研究CXCL16/CXCR6在T细胞和FLS增殖以及破骨细胞分化过程中的作用及其可能的机制；利用CXCL16转基因以及基因敲除鼠诱导CIA，进一步验证CXCL16在CIA关节炎症及骨破坏中的作用；并通过建立CXCL16高表达及低表达细胞系，从分子和细胞水平探讨其是否通过Akt, MAPK和NF-κB等信号传导通道参与破骨细胞分化过程。通过以上研究深入探讨CXCL16/CXCR6在RA滑膜炎症和骨破坏调控中的分子机制，为RA的基础研究和免疫治疗提供新的理论和实验依据。

CXCL16/CXCR6在类风湿关节炎（RA）的发生发展过程中发挥了重要作用。我们研究发现RA患者滑膜组织中CXCL16/CXCR6表达水平明显高于OA患者滑膜组织，CXCL16可活化RA成纤维样滑膜细胞（FLS）胞内STAT3、p38及Erk信号通路，并可增加RANKL表达水平。但CXCL16对RANKL诱导的破骨细胞分化并无影响，且不改变细胞表面RANKL的受体RANK的表达。RANKL可通过JAK2/STAT3通路降低Raw264.7细胞CXCR6的表达，且下调CXCL16介导的Raw264.7细胞迁移及粘附功能。我们推测，细胞表面CXCR6的表达降低，可影响破骨细胞的迁移和粘附。下调CXCL16/CXCR6可能对破骨细胞分化过程产生影响。此外，我们首次证实JAK2/STAT3抑制剂AG490可抑制Raw264.7细胞增殖及其细胞周期分布，并可通过阻止RANKL诱导的TRAP、RANK表达上调和Emr1、CD11b 表达下调以及降低RANKL诱导的NFATc1表达和Ser727-STAT3磷酸化来显著抑制RANKL诱导的破骨细胞分化过程。这一发现预示AG490可能成为骨破坏性疾病，包括类风湿关节炎，治疗上的新选择。