APOC3基因和APOC3/APOA1基因非编码区遗传变异参与调控血脂代谢的分子机制研究及与冠心病关系的研究

Dyslipidemia is an important risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease. Recent studies have shown that APOA5/A4/C3/A1 gene cluster plays an important role in the regulation of lipid metabolism. It may be an important predictor of cardiovascular disease progression, but the mechanism is still unclear. Our previous studies showed that differential expression of APOC3 significantly changed the expression of other lipid related genes; genetic variations in APOC3/APOA1 non-coding region of significantly associated with hyperlipidemia and coronary heart disease. It is suggested that the genetic variation in the gene cluster is involved in the regulation of lipid metabolism. This project will be integrated on the basis of preliminary work using statistical genetics, bioinformatics, gene cloning, site directed mutagenesis, EMSA analysis, CHIP and dual reporter gene method and experimental technique. Our systematic work will reveal the genetic background of APOC3 gene and APOC3/APOA1 gene noncoding region and the molecular biology mechanism of dyslipidemia induced by functional genetic variants. This study will provide a new theoretical basis for the screening, prevention and research of new treatment strategies for hyperlipidemia and coronary heart disease.

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素。最新的研究显示APOA5/A4/C3/A1基因簇在血脂代谢及调控过程中起非常重要的作用，可能是心血管疾病进展的重要预测因子，但是具体机制仍不明确。我们前期的研究显示差异性表达APOC3基因显著改变了部分血脂相关基因的表达；APOC3/APOA1基因非编码区遗传变异与高脂血症及冠心病具有非常显著的相关性。提示该基因簇内基因遗传变异参与了血脂代谢的调控。本项目将在前期工作基础上综合运用遗传统计学，生物信息学，基因克隆，定点突变，EMSA，CHIP以及双报告基因等分析方法和实验技术，系统阐明APOC3基因及APOC3/APOA1基因非编码区遗传学背景及功能性变异位点致血脂异常的分子生物学机制。本研究将为高脂血症及冠心病高危个体的筛查、预防及研究新的治疗策略提供全新的理论依据。

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素。最新的研究显示APOA5/A4/C3/A1.基因簇在血脂代谢及调控过程中起非常重要的作用，可能是心血管疾病进展的重要预测因子，.但是具体机制仍不明确。我们前期的研究显示差异性表达APOC3基因显著改变了部分血脂相关基因的表达；APOC3/APOA1基因非编码区遗传变异与高脂血症及冠心病具有非常显著的相关性。提示该基因簇内基因遗传变异参与了血脂代谢的调控。本项目研究发现该区域内有常见变异有13个，稀有变异有8个。常见变异位点：rs7123454, rs12721030, rs10750098, rs12721028）与冠心病关联最强，且尚未有欧美人群的相关报道，该位点最小等位基因频率较欧美人群也有较大差异。孟德尔随机化分析rs12721030和rs10750098两个位点与APOA1和HDL-c以及冠心病显著相关。分子生物学分析发现：我们选取了APOA1-APOC3基因间区常见多态性位点共6个位点（rs11216153，rs5028，rs7123454, rs12721030, rs10750098, rs12721028），构建了荧光色报告基因表达载体，并且构建了正向表达载体，和反向表发载体。结果显示rs10750098位点对APOA1的表达有显著的影响。最后在293T细胞中我们发现，rs10750098突变型等位基因可与P53转录因子相关结合，进而抑制基因的表达，进而影响血脂代谢和冠心病风险。本项目系统阐明APOC3基因及APOC3/APOA1基因非编码区遗传学背景及功能性变异位点致血脂异常的分子生物学机制。为高脂血症及冠心病高危个体的筛查、预防及研究新的治疗策略提供全新的理论依据。