β-catenin介导HUNK抑制肝癌的分子机制研究

Liver cancer is one of the most vicious cancer, but the mechanism of it’s formation is unclear. The overactivation of Wnt pathway is the most important, because among 1/3 primary liver cancer Wnt is actively mutated. Our previous study shows that Wnt/β-catenin can upregulate HUNK expression by binding and activating it’s distal enhancer, on the other hand, HUNK may interact with β-catenin and it’s cofactor TCF4 for ubiquitination degredation. So HUNK inhibits Wnt/β-catenin through a negative feedback loop. Meanwhile, our results show that among 73/82 liver samples, HUNK are lowly expressed, which means there are other factors to regulate HUNK expression in liver cancer. We will study the relationship between HUNK and Wnt/β-catenin pathway in this project.

肝癌是最为恶性的肿瘤之一，其发病机制仍不清楚。Wnt信号通路的过度激活是肝癌形成的重要原因之一，1/3的原发性肝癌中Wnt/β-catenin信号被过度激活。我们前期研究发现，Wnt/β-catenin能够通过结合远端增强子上调HUNK蛋白的表达，而HUNK反过来可以与β-catenin及其共转录因子TCF4结合促进其泛素化降解，因此HUNK能够负反馈抑制Wnt信号通路。但是，我们发现在82对肝癌组织中，其中73对HUNK表达水平显著降低，说明HUNK的表达还被其它因子调控。HUNK的研究才刚刚开始，其表达调控与功能都不清楚。本课题将深入研究HUNK与肝癌发生发展的关系，其启动子结构及表达调控的机制，本课题将为肝癌发病机制的研究提供新的靶点。

肝癌是最为恶性的肿瘤之一，其发病机制仍不清楚。Wnt信号通路的过度激活是肝癌形成的重要原因之一。我们前期研究发现，Wnt/β-catenin能够通过结合远端增强子上调HUNK蛋白的表达，而HUNK反过来可以与β-catenin及其共转录因子TCF4结合促进其泛素化降解，因此HUNK能够负反馈抑制Wnt信号通路。通过本课题的研究，明确了HUNK主要作为抑癌基因参与肝癌的发生发展，并进一步明确β-catenin/TCF4-HUNK相互调控的分子机制，HUNK促进其相关的E3连接酶BTRC、Cop1和Smurf1以及β-catenin的核聚集，引起β-catenin和TCF4在肝癌细胞中的泛素化降解。因此，我们建立了一种新的负向自我调节反馈，其中HUNK是Wnt信号的下游效应器和上游负向调节器。