大戟科大戟属根类有毒中药醋制减毒共性机制研究

Toxic traditional Chinese medicine Euphorbia pekinensis, Euphorbia kansui, Euphorbia ebracteolata belong to Euphorbiaceae Euphorbia genus, the used improperly raw product can produce intense diarrhea, abdominal pain, bloody diarrhea and other gastrointestinal toxicity. So they are used after vinegar processing. Reports show that the diterpene esters of Euphorbia related to its toxicity. Literature studies also show that E. pekinensis, E. kansui, E. ebracteolata have diterpene esters. Whether these three kinds of drugs, belonging to the same family and havivg similar toxic effects, containing similar toxic components result in the same vinegar processing method or not? Based on theory of plant chemotaxonomy, this project put forward the hypothesis: similar provenance Euphorbiaceae Euphorbia toxic drugs, E. pekinensis, E. kansui, E. ebracteolata, have common toxic components. After vinegar processing in the heating conditions, similar changes of the structure of such toxic components result in toxicity reduction。.This project intend to research three toxic traditional chinese medicine of Euphorbia. Studies use the toxicologic model to screen the polarity part which change obviously between raw Euphorbia and vinegar processed Euphorbia at the overall level and cellular level. Using cellular model with the high througth put screening Technology select toxicity components. The structures of the micro toxicity components are identified by the application of the capillary NMR Probe and compared differences of structure between unprocessed and processed Euphorbia. Components which have similar structure are analyzed and classified. The research will explore the common toxic components of three toxic traditional chinese medicine of Euphorbia and the common attenuated mechanism of vinegar processed Euphorbiaceae.

有毒中药京大戟、甘遂、狼毒同属大戟科大戟属，生品使用不当可产生强烈的腹泻、腹痛、便血等消化道毒性反应，均采用醋制法炮制减毒。文献研究表明京大戟、甘遂、狼毒中均存在二萜酯类成分，有报告认为大戟属植物的二萜酯类成分与其毒性相关。是否同科属、毒性效应相似的这3种药物因其含有同类毒性成分故而采用了相同的醋制方法减毒？依据植物化学分类理论，本课题提出假说："种源相近的大戟科大戟属有毒中药甘遂、狼毒、京大戟生品中存在共性的毒性成分，在醋制法酸性加热条件下，此类毒性成分结构发生相似的变化而毒性降低"。课题以3种大戟属根类有毒中药为研究对象，以毒理整体或细胞模型模型高通量筛选醋制前后毒性变化较大的部位及主要毒性成分，采用毛细管核磁共振探头技术对微量的毒性组分进行炮制前后的成分结构解析及结构分析归类，探寻大戟属3种根类有毒中药共性毒性成分，揭示其醋制减毒共性规律。

京大戟、甘遂、狼毒为均为大戟科大戟属的中药，属于峻下逐水药，其生品药性峻猛，均有毒，使用不当可产生强烈的腹痛、腹泻等消化道毒性反应，故临床应用时均采用醋制法降低毒性缓和药性。课题组前期研究发现三种有毒中药均能促进小鼠肠蠕动，并可诱导巨噬细胞释放炎症因子，提示三种有毒中药对胃肠道的刺激性作用可能与其诱导肠道炎症的发生有关；并发现三种有毒中药存在共性二萜类成分，文献研究亦表明二萜类成分可能是大戟属植物主要刺激性成分。. 剧此，本项目以大戟属3种有毒中药京大戟、甘遂、狼毒为研究对象，采用整体动物、细胞及分子多水平毒性评价模型追踪毒性成分，结合系统化学分离法，发现并获得了大戟属有毒中药共性毒性成分——二萜类成分。共分离获得13种二萜类成分，其中自京大戟中分离获得了一种二萜类新化合物。研究发现大戟科3种有毒中药的二萜类成分能够促进巨噬细胞大量释放炎症因子，诱导炎症发生，对多种胃肠道细胞产生毒性作用，并导致结肠上皮细胞中水通道蛋白AQP3表达的改变，产生肠道腹泻。故确定大戟属有毒中药中的二萜类成分是共性的毒性成分。. 项目研究揭示了大戟属有毒中药的毒性机制：未经炮制的大戟属有毒中药，其所含的二萜类成分可对胃肠道上皮细胞产生损伤，一方面导致了肠道上皮细胞中AQPs表达的改变，另一方面刺激机体的免疫系统，并诱导巨噬细胞的活化，大量释放炎症因子，导致肠道炎症及肠道水液转运的紊乱，导致腹泻的发生，产生消化道毒性反应。. 项目研究初步揭示了醋制解毒的共性机制：大戟科3种有毒中药炮制后，致炎及肠细胞毒性作用显著降低，其解毒作用与破坏二萜类毒性成分的结构相关。醋制可使京大戟中casbane型二萜类成分含氧环的破坏，双键的生成，毒性较强的成分转化为毒性较弱的成分，从而降低毒性；醋制也可致狼毒、甘遂中酯类二萜类成分含量显著下降，其机制可能与二萜成分醋制后水解，结构被破坏相关，从而减轻毒性。. 项目研究思路创新性强，提出了“同科属有毒中药采用相同炮制技术解毒具有共性解毒规律”理论，为中药炮制解毒科学内涵研究提供了示范，为其他科属毒性中药的研究提供借鉴，同时也为大戟科有毒中药炮制解毒工艺的优化和饮片质量标准建立奠定了坚实基础。. 项目共发表论文2篇，其中SCI收载1篇，1篇为中文核心期刊，培养博士研究生1名，在读。参加全国青年学术沙龙会议1次。