基于代谢组学的豨莶草毒性及其毒性化学物质基础研究

The program is designed to figure out the toxic chemical components of Herba Siegesbeckiae and to elucidate the chemical structure of those components. Animal tests will be carried out to see if any extracts could be made with the toxic components eliminated for the safety use of the herb. Body fluid metabolite spectrums of different stages will be made by metabonomic technology on experimental interstitial pneumonia animal model induced by Herba Siegesbeckiae, to identify the differentially expressed metabolites by multidimensional statistic analysis, and with serum IL-6 level and lung pathological detections to explore the sensitive pathological indicators for lung infection and injury. The study will provide technical support and experimental basis for the safety use of the herb and its related preparations.

采用豨莶草为受试药物，追踪豨莶草毒性活性成分、探明毒性成分的化学结构；进行动物实验，观测能否在豨莶草中剔除毒性成分，保证豨莶草用药的安全性；以豨莶草致动物间质性肺炎造模，运用现代毒理学研究常用的代谢组学核心技术，采集药物干预后不同时间点的体液代谢产物谱，通过多维统计分析，鉴定差异表达的代谢产物，并结合血液中IL-6和肺组织病理检测，探索肺早期感染和损伤的敏感指标。为豨莶草及其相关制剂的安全用药提供技术支撑和实验依据。

本课题经2012.1-2016.12四年完成。研究内容包括：豨莶草全草采用中试工艺，提取水洗脱部位进行毒性成份跟踪；通过液质联用技术证实豨莶草提取物中含有高浓度的盐；硅胶柱层析所收集的各晶体部分提取物检测的有机峰无法富集，可能在柱层析过程中发生了降解，因此，未得到毒性跟踪的单体成分；提取物中首次发现可能有甘草酸；豨莶草提取物致动物间质性肺炎造模，运用现代毒理学研究常用的代谢组学核心技术，采集药物干预后不同时间点的体液代谢产物谱，通过多维统计分析，鉴定差异表达的代谢产物。重复亚毒实验提示豨莶草提取物可致大鼠肺脏指数降低、乳酸脱氢酶增高、肺脏受损的病理改变，引起肺损伤的实验依据确凿，呈可逆性改变；应用NMR技术为核心的代谢组学方法应用对给药大鼠血浆样品及肺组织进行研究，结果表明：给药28d后大鼠血浆及肺组织中代谢组水平与给药前产生明显变化，内源性代谢产物谱随时间动态变化明显，能够明显表征出毒性发生、发展的动态过程，初步获得豨莶草致肺脏损害的“代谢产物谱”。发现肺组织、血浆中共鉴定了11个与毒性相关的潜在生物标志物（血浆4个，肺部组织9个）；本研究给药4周可出现肺受损病理改变、乳酸脱氢酶增高、IL-6炎症因子及血与肺组织的代谢产物谱异常，是否可作为肺早期感染和损伤的敏感指标。能否作为肺损伤标记物有待临床证实。