基于Cu(I)-NHC配合物的生物友好的端炔与叠氮化物Huisgen反应催化剂的研究

2008年度的诺贝尔化学奖颁发给了发现、发展绿色荧光蛋白及其变体的三位科学家，表明了共价标记技术在研究生物分子功能方面的重要性。作为与荧光蛋白技术互为补充的生物正交反应策略，近年来得到了快速发展和广泛应用。其中，端炔与叠氮化物的Huisgen 1,3-偶极环加成反应尤为引人注目，然而，除了张力促进的八员环炔与叠氮化物的环加成反应外，人们尚未发展出一种能直接在活细胞和动物体内催化简单炔和叠氮化物Huisgen反应的生物友好的催化剂。本项目组拟利用端炔与叠氮化物Huisgen反应催化剂研究的最新进展，以一价铜-氮杂环卡宾（Cu(I)-NHC）配合物的改进为切入点，通过催化简单组分化学反应、工程化蛋白质标记以及工程化活细胞标记等为标准的三个层次的评价体系，结合催化活性和细胞毒性的双重筛选，开发出一类生物友好的端炔与叠氮化物Huisgen反应催化剂，推进该反应在生命科学研究中的应用。

自从2002年美国科学家Sharpless教授发展了铜催化的炔与叠氮化物的Click反应以来，该反应被广泛地应用到药物化学、材料化学以及生命科学研究，极大地推动了这些学科的发展。但是由于铜催化剂的细胞毒性，其在生命科学中的应用收到了限制。针对这一问题，本项目组开展了生物友好Click反应催化剂的研究工作，经过三年多的艰苦努力，取得了如下的研究成果：.（1）发展了首例氧化亚铜（Cu2O）催化、水协助的炔与叠氮化物的Click反应，反应范围非常宽泛，并且具有高效性。特别是，璜酰基叠氮能够用于该反应条件，生成在合成上非常有用的璜酰基取代的三氮唑。氧化亚铜和水都具有生物兼容性，所以该催化体系的建立对于推进Click反应在生命科学研究中的应用具有重要意义。在此基础上，本项目组还首次发现硫化亚铜（Cu2S）也具有高的催化活性，特别是纳米级的硫化亚铜离子具有兼具水相和油相的催化能力。.（2）同时，本项目组还开展了具有潜在重要生物活性的碳/杂环化合物合成方法学研究。从极为简单易得的原料出发，如：炔、b-酮酰胺、烯酮二硫缩醛，构建多官能团“融合”的合成中间体（Multi-Functional Groups-Integrated Synthetic Intermediate，MFGISI），利用廉价的铜、铁作为催化剂，发展多样性导向的碳/杂环化反应，取得了系列创新性的研究成果。同时，利用廉价的铜作为催化剂，发展了多种选择性的C-H官能化反应，为发展新的C-H直接官能化反应提供了新的研究思路。